202110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-vegyületeket tartalmazó szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmények előállítására
HU202110B Atalálmánytárgyaeljárásszabályozottfelszabadulású,hatóanyagként7-vagy9-mono-vagydi(l-4 szénatomos alkil)-amino-6-dezoxi-6-dezmetü-tetracildint tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A tetraciklín-származékokat széles körben alkalmazzák kiváló antibakteriális hatásuk alapján. Az ismert száramzékok közül különösen előnyösek a 7- vagy 9- mono vagy di-alkü-amino-6-dezoxi-6-dezmetü-tettycüclia-4zármazékok, amelyek előállítása a k-etkeaőihxlauni helyeken van isgier tetve: 3148 212 és 3 Í Z6436számú egyesült államokbeli szabadahnileír^Bárezenvegyületeketldilönpsen a 7-dimetü-ami|o-ó-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin-hid rokloridot - ismert nevén minociklin-hidrokloridot - széleskörűen alkalmazzák orális adgolású gyógyszerkészítmények formájában, hátrányuk, hogy hajlamosak CNS-t (Control Nervous System, központi idegrendszer) és különböző gyomor-bél-rendszeri panaszokat, így például szédülést, émelygést, hányingert, hasmenést, és fejszédülést okozni. További hátrányuk, hogy szedésükkor a betegek nem vezethetnek kocsit és nem kezelhetnek veszélyesebb gépeket, továbbá hosszabb szedésükkor az elviselhetőségük is csökken. A 4 606 909 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban rosszul oldódó hatóanyagok, így például tetraciklin, orális adagolású, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítményekben való alkalmazását ismertetik. Aleírás szerint a rosszul oldódó hatóanyagot diszpergálószerrel együtt kell alkalmazni, így például anionos deteragenssel, hogy a gyomomedvekben való oldódódását elősegítsék. A készítményt kis gömbszemcsék alakjának állítják elő, amelyek enterális anyaggal (gyomorban nem oldódó anyag) vannak bevonva, hogy a gyomorban való felszabadulását eliminálják. Az így bevont szemcséket tablettázzák vagy kapszulákba töltik. A leírás azonban semmiféle utalást nem tartalmaz arra vonatkozóan, hogy a készítménnyel a tetraciklines kezeléseknél jellemzően előforduló szédülést (dizziness) és/vagy émelygést ki lehetne küszöbölni, továbbá a diszpergálószerek, különösen az anionos detergensek használata nem előnyös. A 4 138 475 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hatóanyagként propanolt vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó késleltetett fclszabadulású gyógyszerkészítmény előállítását ismertetik, amelynél a hatóanyagot vízben nem-duzzadó mikrokristályoscellulózzal keverik el és gömbszemcsékké formázzák. Az így nyert szemcsék felületét hidroxil-propil-metil-cellulózból és/vagy polasztifikáló szerből álló vastag filmréteggel vonják be és ez megakadályozza a hatóanyagnak a gyomorvan való felszabadulását. A szemcséket zselatin kapszulákba töltik. Eltekintve attól, hogy a propranolol-t bétablokkolóként alkalmazzák szív-panaszok esetében és nem antimikróbás szerként, a fenti szabadalom szerinti készítményeket elsősorban a napi adagok csökkentése érdekében alkalmazzák. A propranolt általában naponta 3-4-szer adagolják, míg a tetraciklineket naponta egy- vagy két alkalommal. A leírás továbbá semmiféle utalást nem tartalmaz más hatóanyagok, így például tetraciklinek esetében va1 ló alkalmazásra. Továbbá arra sincs semmiféle utalás akár a propranollal akár más hatóanyaggal kapcsolatban, hogy a készítmény káros mellékhatások, így például CNS és különböző gyomor-bél-rendszeri panaszok eliminálására alkalmas lenne. DORYXr márkanév alatt az utóbbi időben vált ismertté egy speciális bevonatú orális adagolásra alkalmas tabletta-készítmény (PhysiciansDeskReference, 1987, Medical Economics Company, Oradell,NJ, 1487-1489. old.), amely hatóanyagként doxiciklin-hüdát-ot tartalmaz. A minociklin-hidroktoriddal és annak izomérjtívet, illetve analógjaival ellentétben a doxiciklin-hiklát nem tatalmaz alkilamino-csoportot sem a 7-es sem a 9-s helyzetben. A készítmény hatóanyag mellett laktózt, mikrokristályos cellulózt és povidont /poli(vinil-pirrolidont)/ tartalmaz, a kialakított filmbevonat vastag, mennyisége 15-20 tömeg% a granulátum teljes tömegére vonatkoztatva. Afenti irodalmi helyen közölt ismertetésben azonban nincs konkrét utalás a film-bevonatos pellettek előnyeire és úgy gondolják, hogy a film szerepe a gyomorban való felszabadulás és így a gyomorbántalmak minimalizálása. A fentiekben említett CNS és gyomorpanaszok leküzdésére szükség van szabályozott felszabadulásé, különösen film-bevonat, még különösebben vastag film-bevonat nélküli tetraciklin-tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására, amelyet a találmányunk szerinti eljárással eddigmégnemismert módon tudunkbiztosítani.Agömb-szerű granulátumokat speciálisan formázzuk, úgy hogy orális adagolás után a hatónayag szabályozott felszabadulásé legyen, még pedig úgy, hogy a tetraciklin vegyület kisebb része az emberi gyomorban, majd a fennmaradó rész a béltraktusban gyorsan szabaduljon fel. Ezt úgy érjük el, hogy gömbalakú mikroszemcséket alakítunk ki, amelyek a felületükön vagy belül tartalmazzák a hatóanyagot egy vagy több, megfelelően megválasztott, a szabályozott felszabadulást biztosító adalékanyaggal elkeverve, és a szemcsék nem tartalmaznak semmiféle filmbevonatot vagy csak olyan vékony polimerfilmet, amely a gyomorban lassa, de a bélrendszerben gyorsan képes bomlani. Bár amellékhatásokat elimináló hatásmechanizmus jelenleg még teljesen nem tisztázott, feltehető, hogy a tetraciklin vegyületek gyomorban való lassú felszabadulása miatt elkerülhetők a gyomorpanaszok, a bélrendszerben való gyors felszabadulás viszont sokkal előnyösebb a CNS mellékhatások szempontjából, mivel nincs extrém növekedés a rövid-idejű vérszintben. Az 1. ábrán a találmány szerinti eljárással nyert, bevonat nélküli, gömbszemcsés készítményből a minociklin-hidroklorid hatóanyag felszabadulását mutatjuk be, ionmentesített vízben, pH-6-nál. A 2., 4. és 5. ábrán a találmány szerinti eljárással nyert, film-bevonatos gömbszemcsékből a minociklin-hidroklorid hatóanyag felszabadulását mutatjuk be a gyomornedvben (az 5. ábrán kontrollként bevonat nélküli szemcse is szerepel). A 3. és 6. ábrán a találmány szerinti eljárással nyert film-bevonatos gömbszemcsékből a minociklin-hidroklorid hatóanyag felszabadulását mutatjuk be mesterségesen előállított bél-nedvben. A találmány szerinti eljárással gömbszemcse-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
