202106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202106B A találmány tárgya eljárás 2-pirazolin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy bizonyos 2-pirazolin-származékok fungicid hatásúak, és a mezőgazdaságban növényvédőszerként használhatók. Ilyen vegyületeket ismertet például a 8211/1985 számú, 1985. január 17-én közzétett japán szabadalmi bejelentése. A találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ezeknek a vegyületeknek gyógyhatásúk is van. Felismertük, hogy ezek a vegyületek inhibitorhatásúak az agyvérzés akut stádumában az agyi ödémák kialakulásara. A vegyületek alkalmasak az isémiás károsodások védelmére és a gyógyulás utáni ideges eredetű panaszok gyógyítására. Az agyi keringési betegségekben elhalálozók száma Japánban évről-évre növekszik. A halálozási okokat tekintve jelenleg a rák és a szívbetegségek után a harmadik helyet foglalja el. A statisztikák szerint a betegek 30-60%-a az agyi megbetegedések akut stádiumában meghal. A haláltól megmenekülő betegek nagy része azonban a későbbiekben is tudatzavarban, mozgási zavarokban és érzékszervi elégtelenségben szenved. Általánosan elfogadott az a nézet, amely szerint Japánban azaggkori elmebetegségek mintegy fele agyi-keringési betegségekre vezethető vissza. A haláltól való megmenekülés után visszamaradó panaszok legnagyobb részét, amelyek az akut stádiumban az agyi isémiából erednek, nehéz gyógyítani a krónikus stádiumban, amikor a károsodások már rögződtek. Ezért az akut stádiumban való sikeres kezelés nemcsak a túlélés, hanem a túlélés után maradó károsodások gyógyítása szempontjából is rendkívül fontos az agyi-keringési betegeknél. Az agyvérzés akut stádiumában a gyógyítás elsősorban arra irányul, hogy szabályozzák az egész test és az agy beslő vérkeringését. így lehet védeni az isémiás károsodásokat, és minimálisra csökkenteni a fertőzött rész szétterjedését. Hiper tóniás oldat, például glicerin transzfúziója vagy valamely szteroid anyag intravénás adagolása az elfogadott módszer az agyi ödémák elkerülésére. Az első módszerrel azonban könnyen megzavarható a vérelektrolit egyensúlya, a másodiknak pedig mellékhatásai vannak, péládul az emésztőszervek vérzése. Bizányos barbiturátoknak (például tiopentánnakpentobarbitátnakvagymefobarbitáltnak) ismert az a képessége, hogy az agyat megvédi az agyi isémiák kialakulásától (Anesthesiology, 47,285/1977/), és ezeket klinikaUag is alkalmazzák (Japan Clinics, 43 185 /1985/). Az üyen típusú gyógyszereket azonban csak olyan intézetekben szabad alkalmazni, amelyek a beteg egész testének ellenőrzésére képesek, mivel a hatékony dózis igen közel áll ahhoz a dózishoz, amely tudatvesztést és légzésbénulást okoz. Ezen felül a barbiturátoknak máj- és vesekárosító mellékhatásuk is van. A közelmúltban közlemény jelent meg, amely a nizofenon azon hatásáról számolt be, hogy az agyat meg tudja védeni az agyi isémiákkal szemben. A vegyület enyhíti a tudatzavarokat, azonban nincs hatással az agyi ödémák megakadályozására (Japan Clinics, 43,185 /1985/). A találmány célja: szükség van olyan új gyógyszerre, amely megakadályozza az agyi ödémák ki1 alakulását az agyvérzés akut stádiumában, ezáltal véd az isémiás károsodásoktól és gyógyítja a felépülés utáni idegi eredetű panaszokat. A találmány tárgya eljárás ismert módon előállított 2-pirazolin-származékokat tartalmazó gyógykészítmények előállítására, amelyek alkalmasak az agyi ödémák kialakulásának megakadályozására, az isémiás károsodások elleni védelemre és a felépülés utáni idegi eredetű panaszok gyógyítására. Ismert módon való előállításon a jelen bejelentés elsőbbségi napjáig ismertté vált előállítási eljárásokat értjük. A találmány szerint előállított, az agyi-keringési betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagait a (G) általános képlettel ábrázolhatjuk, a képletben R3 jelentése: hidrogénatom, acetücsoport, adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen helyettesített benzoil-csoport, furil-karbonil-, tienü-karbonil-, N-piridü-karbamoil-, N-piridU-tiokarbamoü-, benzoil-metü-, ciklohexil-karbonil-, vagy karboxilcsoport; R4 jelentése: 1-4 szénatomos alkil-, piridilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkü- vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; R3 lehet továbbá 1-2 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport is, ha R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilvagyfenücsoport. Ilyen vegyületek a következők: 1.5- fenü-2-pirazolin, 2.5- (4-klór-fenil)-2-pirazolin, 3.5- (3-klór-fcnil)-2-pirazolin 4.5- (2-klór-fenil)-2-pirazolin, 5.5- (4-mctü-fenil)-2-pirazolin, 6.5- (3-metil-fenil)-3-pirazolin, 7.5- (2-metü-fenil)-2-pirazolin, 8.5- (4-fluor-fenü)-2-pirazolin, 9.5- (3-fluor-fenil)-2-pirazolin, 10.5- (2-fluor-fenil)-2-pirazolin, 11.5- (4-trifluo-metü-fenil)-2-pirazolin, 12.5- (3-trifluor-mctU-fenil)-2-pirazolin, 13.5- (2-trifluor-metü-fenil)-2-pirazolin, 14.5- metU-2-pirazolin, 15.5- (4-piridü)-2-pirazolin, 16.5- (3-piridü)-2-pirazolin, 17.5- (2-piridü)-2-pirazolin, 18. l-acetü-5-fenil-2-pirazolin, 19. nátrium-5-fenil-2-pirazolin-1 -karboxüát, 20. l-benzoil-5-fcnü-2-pirazolin, 21. l-(4-trifluor-inetil-benzoil)-5-fcnil-2-pirazolin, 22.1 -bcnzoil-metil-5-fenil-2-pirazolin, 23. l-ciklohcxü-karbonil-5-fenil-2-pirazolin, 24.1 -(2-furü-karbonü)-5-fenil-2-pirazolin, 25.1 -(2-tienU-karbonü)-5-fenü-2-pirazolin, 26. l-/N-(3-piridil)-karbamoil/-5-fenil-2-pirazolin, 27. 1 -/N-(3-piridil)-tio-karbamoil/-5-fenil-2-pirazolin, 28.1 -etoxi-karbonü-5-fcnil-2-pirazolin, 29.1 -etoxi-karbonil-5-metü-2-pirazolin, 30.1 -mctoxi-karbonil-5-etil-2-pirazolin. Ezeket a 2-pirazolin-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (B) általános képlctű, a,ß-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
