202102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális adagolására alkalmas szabályozott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202102B A találmány tárgya eljárás szabályozott hatóanyag-felszabadulású, hatóanyagként acrivastint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az acrivastin kémiai neve (E)-3-{6-[(E)-3-(lpirrolidinü)-l-(p-tolU)-l-propenU]-2-piridU}-akri lsav, amely az (I) általános képletnek felel meg. A vegyíiletet a 8S9S9 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertették. Az acrivastin hatásos antihisztamin szer, lényegében szedatív mellékhatása nincs, ami egyébként az antihisztamin szerekre, így például a bromfeniraminra, a klórfeniraminra és a triprolidinre jellemző. Ennek alapján igen előnyösen alkalmazható a fentiekben említett szabadalmi bejelentésben ismertetett betegségek, különösen meghűlés vagy vasomotoros nátha okozta orr-dugulás, valamint allergiás tünetek kezelésére. Gyógyászati felhasználás esetén az acrivastint általában gyógyászatüag és gyógyszerészetüeg elfogadható sója formájában alkalmazzák. üyen sók például a következő savakkal képzett sók: sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, maleinsav, szalicilsav, toluolszulfonsav, bórkősav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, malonsav, izotionsav, borostyánkősav, naftén-2-szulfonsav, benzoesav, továbbá alkálifémekkel képzett sók, így például nátrium-, kálium- vagy kalciumsók. Amennyiben másképpen nem jelölik, a fenti szabadalmi leírásban a hivatkozás minden esetben a gyógyászatüag és gyógyszerészetileg elfogadható sókra vonatkozik. Különösen előnyös sóként említik a hidroklorid sót. Az acrivastint különböző formában lehet adagolni, így például orálisan. Azt találtuk, hogy konvenciális gyógyszerkészítmények formájában való orális adagolás esetében, felnőtt betegeknél, egy 8 mg-os dózis 8 órán keresztül biztosítja a hatásos vérszintet. Ezért Uyen készítmények alkalmazásával a kívánt hatás elérése érdekében napi háromszhori adagolás szükséges. Bár az acrivastin hatás-időtartama nem rossz, mindenképpen szükséges az adagolás olyan készítmények formájában, amelyek szabályozott felszabadulásúak, annak érdekében, hogy a hatás időtartamot méginkább megnöveljük, csökkentsük az adagolás gyakoriságát anélkül, hogy a napi dózist megnövelnénk. Szükséges továbbá, hogy az ilyen szabályozott felszabadulású készítményeknél a szervezetben relative egyenletes acrivastin szint legyen biztosítható. Mindazonáltal a biohozzáférhetőség maximalizálása nem keli, hogy együttjárjon a lassú felszabadulással. Az előnyös felszabadulás az adagolást követően 3-4 óra. Ismert, hogy a gyógyszerkészítményekből a hatóanyag felszabadulását például úgy késleltetik, hogy a hatóanyagot mátrixba foglalják vagy filmréteggel vonják be és üyen célra számos matrix vagy bevonóanyag ismert. Ismert azonban az is, hogy a felszabadulás nem csak a film vagy matrix-anyagtól, hanem magától a hatóanyagtól, az egyéb adalékanyagoktól, valamint ezek kölcsönhatásától is függ. Ezért egy adott gyógyszerkészítmény, illetve hatóanyag felszabadulási profüját előre nem lehet megjósolni. A 2 087 235 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben késleltetett felszabadulású granulált 1 gyógyszerkészítményt írnak le, amelyben a granulált vagy kristályos hatóanyag felülete vízben oldhatatlan, de diszpergálható poliakrilát (pl. Eudragit E300) és vízben oldhatatlan, de diszpergálható cellulóz-éter (például Aquacoat ECD30) homogén keverékével van bevonva. A keverékben a két komponens aránya előnyösen poliakrilátrcellulóz éter-(2,5:l) és (5:1) közötti érték. Hatóanyagként egyedül a kálium-kloridot, lítium-sókat, diclofenac-nátriumot és a pirofent említik. A2086725Aés2157170Aszámú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben gyorsan széteső, sajtolt, Uletve tárolásra stabil, gyorsan széteső, sajtolt készítményeket írnak le, amely készítmények az előzőekben említett bevonatos granulátumokat tartalmazzák. Mindkét esetben a bevonatban a komponensek aránya poliakrüát:cellulóz éter-(2,5:l)(5:1) közötti érték. A2 178 313 Aszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásban az előzőekhez hasonló film-bevonatos, késleltetett felszabadulásé granulátumok előáüítási eljárását ismertetik. Az ismertetett készítmények esetében azonban a bevonóanyagban a poliakrilát:etüén-cellulóz aránya 20:1 és 1:5 közötti érték, előnyösen 20:1 és 1:1, különösen 9:1 és 4:1 közötti érték, egészen különösen 5:1. A bemutatott példák többségében a bevonóanyag Eudragit E30D és Aquacoat ECD30 és az alkalmazott arány 5:1. Egy példában alkalmaztak 1:1 arányt. Ebben és a többi példában is azonban egy további Aquacoat ECD30 bevonatot is alkalmaztak. Hatóanyagként a következők kerültek felhasználásra: proxifüin, diprofilin, teofüin, kálium-klorid, dimetindén, nátrium-fluorid, l,l-difenü-3-(N-piperidino)-l-propanol- metánszulfonát és venoruton. A 85859 számú európai szabadalmi bejelentés szerinti hatóanyagot nem említik. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy ha acrivastin hatóanyag felületét poli(met)akrilsav-észter bázisú nem-ionos polimer és etü-cellulóz-latex diszperzió keverékével vonjuk be, a kapott készítmény nyújtott és szabályozott felszabadulást biztosít az acrivastin hatóanyagnak a gyomor-bélrendszerben. Továbbá az általunk alkalmazott bevonatokkal ellátott szemcsék nem tapadnak össze, nem ragadós a felületük, ami az ismert bevonatok esetében fenáll olyannyira, hogy ennek kiküszöbölésére külön intézkedést alkalmaznak, azaz a szemcsék felületét még egy, csak etilccllulózból álló, szórással felvitt réteggel látják el. A fentiek alapján találmányunk tárgya eljárás orális adagolásra alkalmas, hatóanyagként acrivastint tartalmazó szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmények clőáüítására vonatkozik, amelynél a hatóanyag felületét a következő összetételű keverékekkel vonjuk be: a) akrilsav és metakrilsav alldl-észterből mint ismétlődő monomeregységekből álló polimer vagy kopolimer, és b) etü-ceUulóz. A találmány szerinti eljárással előállított készítményekben a bevonatban az a) komponens előnyösen akrilsav és/vagy metakrilsav egy vagy több 1-4 szénatomos alküészterének, például a metü- vagy etüakrüátnak kopolimerje. Az üyen polimerek átla2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
