202100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként heterociklusos peptidszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202100B 5 6 mel bevonjuk, a hatóanyag környezetét puffer adagolással pH- 5,5-8, előnyösen pH- 6,5-7 értékre állítjuk be, és adott esetben ismert segédanyagokkal préseljük. Az (I) általános képletben a királis centrumokat csillaggal jelöltük, amikoris ezek a szénatomok S- konfigurációjúak. Az (I) általános képletű hatóanyagok közül előnyösek, amelyek képletében R, R1, Rz és R3 a következő: R: metü- vegy fenilcsoport, r': metü- vagy -(CH2)4-NH2-csoport, R^: hidrogénatom vagy etücsoport, R3 hidrogénatom, és R4 és Rya hozzájuk kapcsolódó atomokkal előnyösen a következő gyűrűrendszereket alkotják: b), c), d), e), f) csoportok, amikoris R3 előnyös jelentése hidrogénatom. Hatóanyagként különösen a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: (la) képletű Ramipril (lb) képletű Enalapril (lc) képletű Perindopril (ld) képletű Indolapril (le) képletű Lisinoprü (lf) képletű (X-H) képletű Quinaprü, (lf) képletű (X- 3.4-OCH3) Alacepril, (lg) képletű Trandolaprü, valamint (lh) képletű CGS13928 C. Hatásos, ha a védőbevonatot 3-25 tömeg%-ban, előnyösen 5-15 tömeg%-ban alkalmazzuk (a bevonandó anyag tömegére vonatkoztatva). Váratlan volt, hogy a hatóanyagot már igen vékony filmbevonat is védi a tabletta préselésnél szokásos igen magas mechanikus terheléstől (5 KN-30 KN). Meglepő volt továbbá, hogy a védőbevonathoz felhasznált polimereket vizes oldatként alkalmazhatjuk anélkül, hogy ez a készítmény stabüitását negatívan befolyásolná. 10 15 20 25 30 35 Védőbevonathoz alkalmazott polimerekre a következő példákat soroljuk fel: ceüulószármazékok, így például hidroxi-propümetil-cellulóz, poli(vinü-pirrolidon). A védőbevonat kialakítást elvégezhetjük úgy, hogy a filmképző oldatával vagy diszperziójával a hatóanyagot egy megfelelő berendezésben, így keverőben vagy keverő-granulátorban diszpergáljuk. Az egyenletesen nedvesített anyagot szitáljuk, majd szárítjuk. A szárított granulátumot még egyszer szitáljuk, és ezt kapszulák vagy tabletták előállításához felhasználjuk. Különösen egyenletes bevonat keletkezik fluidizáló berendezésben. A hatóanyagrészecskéket levegőáramban a polimer oldattal vagy diszperzióval bepermetezzük és szárítjuk. A bevont hatóanyaggranulátumokat ezután szárítjuk, majd közvetlenül kapszulák vagy tabletták előállításához felhasználjuk. Eljárhatunk úgyis, hogy mindkét eljárást kombináljuk, amikoris keverőben vagy keverő-granulátorban a hatóanyagot a polimer oldattal vagy polimer diszperziójával nedvesítjük, majd granuláljuk, így egyenletes agglomerátumot kapunk, amelyet fluidizáló berendezésben polimer oldattal vagy polimer diszperzióval bevonunk. A találmány szerinti eljárással védőbevonattal eüátott, így stabüizált hatóanyagokat kapszulákba töltjük vagy préselt adagolási készítményt állítunk elő belőle. Az így kapott készítmények összehasonlítva a kezeletlen hatóanyagot tartalmazó készítményekkel stabilak. Ez különösen tabletta esetében figyelhető meg, amikoris az előállítás során alkalmazott mechanikus stressz és az ezt követő hőhatás stabüitást csökkentő hatású. A következő táblázatban összehasonlítási vizsgálati eredményt közlünk, amelyben az összehasonlítóként alkalmazott tabletta standard receptúra alapján készül és nem tartalmaz védőbevonatot 1. táblázat 2,5 mg Ramiprü tartalmú tabletták Védőbevonat stabüitásbeli összehasonlítása/stabilizáló hatás Terhelés fajtája: 6 hónap +40 *C Csomagolás: jól záró csavarzárral eüátott üveghenger összetétel (mg) Standard receptúra Az 5. példa szerint előáüított tabletták (találmány szerinti eljárás) bevonat nélküli anyag 2,50-87%-os Ramiprü-anyag, amely 13%HPMC-t tartalmaz filmbevonatként-2,87 mikrokristályos cellulóz 47,00 47,00 szabadon folyó mannit 49,50 49,13 Na-sztearü-fumarát 1,00 1,00 tabletta tömege 100,00 100,00 nyomóerő 10.000 N 10.000 N 4
