201975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktándion-karbonsav-észterek mikroorganizmusokkal végzett sztereospecifikus oxoredukciójára
HU 201975B (± )-U általános képletű racemátból a (-) formát redukálja, a (+)-ü általános képletű átalakítatlan biciklooktándiont kémiai úton redukáljuk; és kívánt esetben a 6-alkoxi-karbonil-csoport lehasítása után a 7-helyzetű oxocsoportot HO-X-OH általános képletű glücolénnel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatjuk. X jelentése a következő lehet: olyan -(CH2)n- általános képletű csoportok, amelyekben n -1 -7 (metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén és heptametilén-csoport), izopropilidén-, etilidén-, 1-metü-etilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, 2-metil-trimetilén-, 2,2-dimetü-trimetilén-, propilidén-, pentán-3,3-diil-, 1-etil-etilén-, 1,1-dietil-etilén-, 2-etil-etilén-, 2,2-dietil-etilén-, 2-etil-trimetilén-, 2,2-dietil-trimetilén-csoport stb. 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelentésű R csoporton metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butü-csoportot értünk. A védőcsoportok a B csoport legutoljára kívánt jelentésének megfelelően önmagukban ismert módszerekkel hasíthatok le. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy legelőször az említett mokroorganizmusok esetében rendszerint alkalmazott tenyésztési körülmények között valamilyen alkalmas táptalajon és levegőztetés közben merített tenyészeteket növesztünk. Utána hozzáadjuk a tenyészetekhez a szubsztrátot (valamüyen megfelelő oldószerben oldva vagy előnyösen emulgeált formában) és fermentálunk, amíg maximális szubsztrátátalakítást érünk el. Alkalmas oldószer a szubsztrát részére például metanol, etanol, 2-metoxi-etanol, dimetü-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A szubsztrát emulgeálása például úgy végezhető, hogy ezt mikronizált formában valamüyen vízzel elegyíthető oldószerben (például metanolban, etanolban, acetonban, 2- metoxi-etanolban, dimetil-formamidban, dimetüszulfoxidban) oldva erős turbulens keverés közben (előnyösen ionmentesített) vízbe fecskendezzük, amely a szokásos emulgeálószereket tartalmazza. Alkalmas emulgeálószerek nemionos emulgeátorok, péládul polietüénglikolok etüén-oxid adduktumai vagy zsírsav-észterei. Alkalmas emulgeátorokként például a kereskedelemben beszerezhető nedvesítőszerek, ígyTegir/ , Tagar ^ésSpair ' említhetők. A szubsztrát emulgeálása gyakran lehetővé teszi több szubsztrát beadagolását és ezáltal a szubsztrátkoncentráció növelését. Magától értetődően lehetséges azonban az is, hogy a találmány szerinti eljárás esetében a szubsztrát-beadagolás növelésére más módszereket alkalmazunk, amüyen a fermentációs szakemberek által jól ismertek. Az optimális szubsztrátkoncentráció, szubsztrát-hozzáadási idő és fermentációs időtartam az alkalmazott szubsztrát szerkezetétől és az alkalmazott mikroorganizmus fajtájától függ. Ezeket az értékeket, amint ez mikrobiológiai átalakítások esetében általában szükséges, egyedi esetekben előkísérletekkel kell meghatározni, ahogy ez a szakemberek előtt közismert. 3 A kiindulási vegyületek előállítása: cisz-Biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,6-dikar bonsav-észterek A 3 képlettel ábrázolt dimetü-észter az irodalomból ismert (Weiss et.al., J.Org.Chem. 42, 3089 /1977/), és 3-oxo-glutársav-dimetü-észterből ciszbiciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,4,6,8-tetrakarbon sav-tetrametü-észteren át két reakciólépésben jól hozzáférhető. A 4 képlettel ábrázolt dietü-észter cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion-2,4,6,8-tetrakarbonsav-te traetü-észterből (33863 számú európai szabadalmi leírás) állítható elő. Nagyobb szénatomszámú észterek ezekhez az eljárásokhoz hasonlóan vagy a dimetü-észter DJF.Faber és munkatársai módszere (J.Org.Chem. 50, 3618 /1985/) szerűit végzett átészterezésével állíthatók elő. 7,7~Etiléndioxi-cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3-o n-2-karbonsav-metil-észter Az 5 képlettel ábrázolt vegyület előállítását különböző szerzők leírják. Lásd a hivatkozásként említett, Nickolson és munkatársai által írt irodalmi áttekintést). 7,7-(2,2-Dimetil-trimetiléndioxi)-cisz-bicikl o[3.3.0]oktán-3-on-2-karbonsav-metil-észter A 6 képlettel ábrázolt vegyület előáüítása az előbb említett irodalmi eljárás szerint történik 3,3- (2,2-dimetü-trimetiléndioxi)-cisz-biciklo[3.3.0]o ktán-7-onból (E. CarceUer et.al., Tetrahedron Letters 25,2019/1984/). cisz-BicikIo[3.3.0Jokián-3,7-dion-2-karbon sav-metil-észter A 7 képlettel ábrázolt vegyület például az 5, ületve 6 képlettel ábrázolt vegyületek savakkal és vízzel végzett ketálhasításával vagy cisz-biciklo[3.3.0]oktán-3,7-dion például magnézium-metü-karbonáttal (a reagens előáüítása: M.Stües, HL.. Finkbemer, JAm.Chem.Soc. 85,616 /1963/) végzett karboxüezésével és észterezésével is előállítható. A mikrobiológiai redukcióval kapott (lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-biciklo[3.3.0]oktán-3-o n-2,6-dikarbonsav-diészterek szokásos kémiai eljárásokkal átalakíthatok mono-karbonsavészterekké, például (1 S,2R,3R,5R)-3-hidroxi-7,7-etüéndioxibiciklo[3.3.0]oktán-2-karbonsav-metü-észterré, amelynek optikaüag aktív karbaciklinné való átalakítását közben Kojima és munkatársai leírták. Magától értetődően a találmány szerinti eljárással előáüított köztitermékekből is előáüítható minden az a- és/vagy w-láncban módosított szerkezetű karbacüdin-analóg. A felesleges 6-karbonsav-észter csoportot ßoxo-észterként önmagában ismert eljárással dekarboxüezéssel eltávolítjuk. Erre különösen alkalmasak az l,4-diazabiciklo[3.3.0]oktánnal (példáulMiles et.al. J.Org.Chem. 39,2647 (1975) szerint) vagy dimetü-szulfoxidban vagy dimetü-formamidban halogénionokkal (Krapcho, Synthesis 1982,805, U- letve McMurrphy, Org. Reactions, 24, 187 /1967/) végzett reakciók. így (lS,2R,3R,5R)-3-hidroxi-bi-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
