201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B vonatkozik, amelyekben a hialuronsav karboxilcsoportjai teljes egészében vagy csak részben észterezettek, és a részleges észtereknek fémekkel vagy szerves bázisokkal alkotott sóira, amelyek farmakológiái szempontból lehetnek biokompatibilisek vagy farmakológiailag elfogadhatók, érdekes és különleges bioplasztikus és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány további tárgya a kozmetika, a sebészet és a gyógyszerészet területén alkalmazható filmek és szálak, valamint az új hialuronsav-észtereket és/vagy hialuronsav-észtersókat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A hialuronsav esetében, amelynél az új termékek kvalitatíven azonos vagy hasonló fizikai-kémiai farmakológiái és terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, a származékok lényegesen stabilabbak, különösen a poliszacharid molekulának a szervezetben lejátszódó degradációjáért felelős természetes enzimek hatása tekintetében, így például különösen a hialuronidáz esetében, és ezért a fenti tulajdonságokat igen hosszú időtartamon keresztül megőrzik. A találmány szerinti észterek első, terápiás és egyéb fent említett célokra hasznosítható csoportját ezért azok az észterek alkotják, amelyekben a hialuronsav jellemzői dominálnak és hasznosíthatók. Az ilyen észterek a fenti sorozatba tartozó alkoholokból származnak, amelyek maguk nem rendelkeznek jelentős farmakológiai hatással, így például az alifás sorba tartozó telített alkoholok vagy az aralifás sorba tartozó egyszerű alkoholok. Másrészt a gyógyászatilag alkalmazható észterek egy másik csoportját azok az észterek alkotják, amelyek farmakológiai tulajdonságait dominánsan az alkohol komponens határozza meg. Ilyenek a HY farmakológiailag hatásos alkoholokkal, elsősorban gyulladásgátló hatást mutató kortizon-típusú alkoholokkal alkotott észterei. Ezek a vegyületek viszonylag hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek a megfelelő alkohol tulajdonságaihoz, de hatásspektrumuk differenciáltabb, a már ismert észterekkel összehasonlítva is, ami jobban kiegyensúlyozott, konstans és szabályos farmakológiai hatást biztosít, és rendszerint jelentős retard hatáshoz vezet. A HY találmány szerinti észtereinek harmadik, különösen eredeti és hasznos csoportját azok az észterek alkotják, amelyek a két előbb említett csoporttal összehasonlítva vegyesebb jellegűek. Másszóval, ezek olyan észterek, amelyekben a HY karboxilcsoportjainak egy részét egy farmakológiailag aktív alkoholcsoportjainak egy részét egy farmakológiailag aktív alkohol, másik részét pedig egy farmakológiai szempontból indifferens alkohol észteresíti, vagy olyan alkohol, amelynek hatása elhanyagolható. Alkalmasan beállítva a két, észterezésre használt alkohol arányát előáUíthatók olyan észterek, amelyek a farmakológiailag aktív alkohol tulajdonságait mutatják a hialuronsav fajlagos aktivitása nélkül, de rendelkeznek a fent említett előnyös tulajdonságokkal, így jobb stabilitással és biológiai hozzáférhetőséggel. Ez a farmakológiailag aktív alkohol és a gyógyászati szempontból inert alkohol tulajdonságaiból alakul ki. A fentemlített olyan észterekben, amelyekben bizonyos karboxilcsoportok szabadon maradnak, 3 ezek fémekkel vagy szerves bázisokkal sókká alakíthatók. Erre a célra alkalmasak például az alkálivagy alkáli-földfémek, az ammónia vagy a nitrogéntartalmú szerves bázisok. A legtöbb észter, a HY-tól eltérően, bizonyos fokú oldékonyságot mutat szerves oldószerekben. Ez az oldékonyság függ az észteresített karboxilcsoportok százalékától és a karboxilcsoportokhoz kapcsolódó alkilcsoportok típusától. Ezért egy valamennyi karboxilcsoportján észterezett HY vegyidet szobahőmérsékleten jó oldékonyságot mutat például dimetil-szulfoxidban (a HY dimetil-észtere DMSO-ban 200 mg/ml mennyiségben oldódik). A HY teljes észtereinek legtöbbje ugyanakkor, a HY- tól magától és különösen a sóitól eltérően, rosszul oldódik vízben. A korábban említett oldhatósági jellemzők, különös és említésreméltó viszkoelasztikus tulajdonságaikkal társulva, olyan sebészeti és gyógyászati készítmények előállítására teszik alkalmassá a HY észtereket, amelyek fiziológiás só-oldatban oldhatatlanok, és amelyek egy meghatározott, megkívánt formában vannak. Ezek az anyagok úgy készülnek, hogy a HY észtert feloldjuk egy szerves oldószerben, a nagyon viszkózus oldatból kialakítjuk a kívánt formájú terméket, a szerves oldószert egy másik, olyan, az elsővel elegyedő oldószerrel extraháljuk, amelyben a HY észter nem oldódik. A találmány szerinti hialuronsav-észterek újak. Ezek az új vegyületek például gyógyászatilag hatásos anyagok hordozóiként, valamint oly gyógyszerkészítményekben használhatók fel, amelyek a hialuronsav fentebb tárgyalt észter-származékait tartalmazzák egy vagy több ilyen hatóanyag kíséretében. Ilyen gyógyszerekben a hialuronsav vagy valamilyen sója előnyösen gyógyászatilag nem aktív alkoholok felhasználásával készül, de olyan észter is jelen lehet, amelynek készítéséhez gyógyászatilag aktív alkoholt használunk, és amely ennek folytán maga is gyógyászatilag aktív. A hialuronsav-észterek mint hordozóanyagok felhasználásával készült gyógyszerkészítményekből a hatóanyag megfigyelése szerint sokkal hatékonyabban asszimilálódik, olyan körülmények között, amelyek különösen összeférhetők a biológiai környezettel a kezelni kíyánt szervezetben. Különösen ez a helyzet a szemészetben. Ezek közül a hordozóanyagként hialuronsav-észtereket tartalmazó gyógyszerek közül különösen a helyi alkalmazásra szánt készítmények fontosak. A hialuronsav kortikoszteroid-alkoholokkal képezett észterei, valamint a találmány szerinti, szabad karboxilcsoportokat is tartalmazó hialuronsavészterek farmakológiailag hatásos bázisokkal képezett sói azonban önmagukban is felhasználhatók a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- és/vagy segédanyagok kíséretében. A találmány szerinti vegyületekből olyan gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amelyek hatóanyagként egy vagy több, a fentiekben leírt hialuronsav-észtert vagy ezek sóit tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények (1) egy vagy több gyógyászatilag hatásos aktív 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 óü 65 3
