201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B rének eláfillftása — 50% észterezett karboxücsoport — 5 (J% só-formájú karboxilcsoportja (Na) 12.4 g, 160.000 molekulatömegű, egy monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalensnek megfelelő HY tetraHutil-ammónium-sót 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 1,8 g (10,$ mólekvivalens) izopropil-jodidot, és a kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. 62 ml vizet és 9 g nátrium-kloridot tartalmazó oldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml acetonba öntjük. A kapott csapadékot szűrjük, és háromszor 500 ml 5:1 arányú aqpton/víz eleggyel, majd háromszor acetonnal mossuk, végül 8 órán át 30 °C-on szárítjuk. A terméket ezután feloldjuk 550 ml, 1% nátrium-kloridot tartalmazó vízben, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 3000 ml acetonba töltjük. A kivált csapadékot szűrjük és kétszer 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, majd háromszor 500 ml acetonnal mossuk, végül vákuumban, 30 °C-on 24 órán át szárítjuk. 7,8 g cím szerinti részleges izopropil-étert kapunk. Az észter-csoportok kvantitatív meghatározását R. H. Cundliff és P.C. Markunas (Anal. Chem. 22,1028-10 + 0 /1961/) módszerével végeztük. 3. példa A hialuronsav (HY) (részleges) etilészterének előállítása — 75% észterezett karboxilcsoport — 25% sóvá alakított karboxilcsoport (Na) 12.4 g, 250.000 molekulatömegű, a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalensnek megfelelő HY tetrabutil-ammónium-sót, amelyet az A. példa szerint állítottunk elő, 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 2,5 g (15„9 mól-ekvivalens) etil-jodidot és a kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadjuk 62 ml víz és 9 g nátrium-klorid elegyét és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot háromszor 500 ml 5:1 arányú aceton/víz elegyel és háromszor acetonnal mossuk, végül pedig 8 órán át 30 *C-on vákuumban szárítjuk. A terméket feloldjuk 550 ml, 1% nátrium-kloridot tartalmazó vízben, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 3000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és kétszer 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor 500 ml acetonnal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 7,9 g cím szerinti részleges etil-észter vegyületet kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 22, 1028-1030 /1961/) módszerével végeztük. 4. példa A hialuronsav (HY) részleges metil-észterének előállítása — 75% észterezett karboxilcsoport — 25% sóvá alakított karboxilcsoport (Na) 12.4 g, 80.000 molekulatömegű, 20 mól-ekvivalens monomer egységnek megfelelő HY-tetrabutilammónium-sót, amelyet a B. példa szerint állítottunk elő, 620 nil dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 2,26 g (15,9 mól-ekvivalens) metil-jodidot és a kapott oldatot 12 órán át 21 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 62 ml vizet és 9 g nátrium-kloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd háromszor 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor acetonnal mossuk, majd 8 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. A terméket ezután feloldjuk 550 ml, 1% nátrium-kloridot tartalmazó vízben, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 3000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és kétszer 500 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor 500 ml acetonnal mossuk, majd 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 7,8 g cím szerinti részleges metilésztert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 22, 1028-1030 /1961/) módszerével végeztük. 5. példa A hialuronsav (HY) metilészterének előállítása 12.4 g, 120.000 molekulatömegű, a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalens HY-tetrabutil-ammónium-sót 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 3 g (21,2 mólekvivalens) metil-jodidot és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott elegyet lassan 3500 ml etil-acetátra öntjük állandó keverés mellett. A kivált csapadékot kiszűrjük és négyszer 500 ml etil-acetáttal mossuk, majd 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 8 g cím szerinti metil-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 22,1028-1030 /1961/) módszerével végeztük. 6. példa A hialuronsav (HY) etilészterének előállítása 12.4 g HY 85.000 molakulatömegű HY-tetrabutil-ammónium-sót, amely a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalens 620 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunkl 3,3 g (21,2 mól-ekvivalens) etil-jodidot, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 3500 ml etil-acetáttal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °C-on szárítjuk. 8 g cím szerinti etil-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 22, 1028-1030 /1961/) módszerével végeztük. 7. példa A hialuronsav (HY) propilészterének előállítása 12.4 g, 170.000 molekulatömegű HY-tetrabutilammónium-sót, amely a monomer egységre számítva 20 mól-ekvivalensnek felel meg, 620 ml dimetilszulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 3,6 g (21,2 mólekvivalens) propil-jodidot, és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. A kapott oldatot lassan, állandó keverés közben 3500 ml etil-acetátba öntjük, A kivált csapadékot kiszűrjük, és négyszer 500 ml etil-acetáttal mossuk, majd 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
