201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B 3 4 nzoiI]-L-valil-N-[l-(5-hidroxi-benzoxazol-2-il)-ka rbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid, [4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-be nzoil]-L-valil-N-[l-[5-(amino-karboniI)-benzoxa zol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid, és [4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-be nzoil]-L-valil-N-[l-[5-(hidroxi-metiI)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid. Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sók, így pólyául alkálifém-hidroxidokkal (például nátriumhidroxiddal), alkálifém-karbonátokkal, alkálifémhidrogén-karbonátokkal, alkáliföldfém-hidroxidokkal és szerves aminokkal képezett sók lehetnek. A sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű heterociklusos ketonok vízzel és vízzel elegyedő szerves oldószerrel készített oldatához hozzáadjuk a bázis vizes oldatát, majda vizes oldatból ekülönítjük a sót. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a szubsztituensek megjelölésére használt általános jelek jelentése a fenti; a Q csoporthoz adott esetben védőcsoport is kapcsolódhat. (a) Az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő. Az eljárás során reagensként például oxalil-kloridot, dimetil-szulfoxidot és tercier amint [lásd MarxM. és munkatársai: J. Org. Chem. 42,788-793 (1984)], ecetsav-anhidridet és dimetil-szulfoxidot, dimetil-szulfoxidot, l-[3-(dimetil-amino)-propil]- 3-etil-karboxiimid-hidrokloridot és diklór-ecetsavat például toluolos közegben (lásd a 19. példát), króm-trioxid—piridin komplexet metilén-kloridban, vagy Dess-Martin perjodinánt [1,1,1-triacetoxi-2,l-benzoxiodol-3(3H)-ont, lásd Dess D. B. és munkatársai: J. Org. Chem. 4£, 4155-4156 (1983)] használtunk. Ha Q helyén o-fenilén-csoportot és X helyén oxigénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, oxidálószerként rendszerint előnyösen Dess-Martin perjodinánt használunk, míg ha Q helyén amino-karbonil-csoportot hordozó csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, az oxidációt előnyösen króm-trioxid—piridin komplexszel vagy dimetil-szulfoxid, l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3- etil-karboxiimid-hidroklorid és diklór-ecetsav elegyével végezzük. Ha bázikus nitrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a bázikus nitrogénatomra előnyösen előzetesen védőcsoportot viszünk fel, amit az oxidáció után lehasítunk. (b) Az R4 helyén R5S(0)2-NH-C0- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R7 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: (IV) általános képletű karbonsavakat) vízelvonószer jelenlétében R-SO2-NH2 általános képletű szulfonamid-szár-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 mazékokkal reagáltatjuk, vagy a (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait RSO2-NH2 általános képletű szulfonamid-származékokkal vagy azok sóival reagáltatjuk. így például a (IV) általános képletű karbonsavakat vízelvonószer, például diciklohexil-karbodiimid vagy l-(3-/dimetil-amino/-propil)-3-etil-karbodiimid vagy hidrokloridja vagy hidrobromidja jelenlétében, adott esetben szerves bázis, például 4- (dimetil-amino)-piridin felhasználásával, megfelelő oldószerben vagy hígítószerben, például diklórmetánban reagáltathatjuk R-SO2-NH2 általános képletű szulfonamidokkal. A reakciót például 0- 50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajthatjuk végre. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (IV) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait, így a megfelelő savhalogenideket (például a savkloridokat), savanhidrideket vagy vegyes anhidrideket (például a /IV/ általános képletű karbonsavak nátriumsói és N,N-difenil-karbamoil-piridinium-klorid reakciójával kialakított N,N-difenil-karbaminsav-anhidrideket) az R5-S02-NH2 általános képletű szulfonamidok alkálifémsóival (például lítium-, nátrium- vagy káliumsóival) reagáltatjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, megfelelő oldószer vagy hígítószer, így N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán vagy diklór-metán jelenlétében hajtjuk végre. (c) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R-L-COOH általános képletű karbonsavakat vagy azok reakcióképes származékait (V) általános képletű amino-ketonokkal kapcsoljuk. A reakciót például l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 4- (dimetil-amino)-piridin vagy 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében, közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban végezhetjük. A reakciók végrehajtása előtt esetenként a vegyületek érzékeny csoportjaira védőcsoportokat kell felvinnünk; a védőcsoportokat az (I) általános képletű vegyületek vagy a megfelelő kiindulási anyagok kialakítása után hasíthatjuk le. A védőcsoportok lehasításának módszereit az 5. és 7. példában ismertetjük. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek egyes szubsztituenseit más szubsztituensekké alakíthatjuk; így például a Q csoporthoz kapcsolódó alkoxi-szubsztituensből dezalkilezéssel hidroxilszubsztituenst alakíthatunk ki. Kívánt esetben az (I) általános képletű savas vegyületeket ismert módon — például gyógyászatiig alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatva — a megfelelő, gyógyászatiig alkalmazható sókká alakíthatjuk. A kiindulási anyagokat — amennyiben azok kereskedelmi forgalomban nem szerezhetők be — a heterociklusos vegyületek kémiájából és a peptidkémiából ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a kiindulási anyagok előállítása több úton is lehetséges. A kiindulási anyagok előállításának kulcsfontosságú 3
