201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B 6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-] 1,00 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 930 mg 5-karbometoxi-2-amino-fenol 9 -ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 4 órán át 60 °C-on keverjük, az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 35:65 arányú aceton:hexán elegyet használunk. 300 mg terméket kapunk; Rf= 0,50 (45:55 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 610 (M+2), 609 (M + l). (b) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l[6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2 -metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(VI) általános képletű vegyület; heterociklus = 6-(metoxikarbonil)-benzoxazol-2-il-] 300 mg, a 9. példa (a) lépése szerint kapott termék és 630 mg Dess-Martin perjodinán 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,050 ml terc-butanolt adunk, és az oldatot 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor 1:1 arányú telített vizes nátrium-tioszulfát:nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 30:70 arányú aceton:hexán elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot 30 ml acetonitrilben oldjuk, 300 mg aktív szénnel 10 percig keverve derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 257 mg terméket kapunk. Rf = 0,49 (40:60 arányú acetomhexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 635 (M + 29), 608 (M + 2), 607 (M + l). Elemzés a C32H38N4O8.0,5 H2O képlet alapján: számított: C: 62,43, H: 6,38, N: 9,10%, talált: C: 62,62, H: 6,28, N: 8,94%. (c) lépés: (S)-L-Valil-N-[l-[6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L- prolin-amid-trifiuor-metán-szulfonsav só előállítása [(V) általános képletű vegyület; heterociklus = 6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-] 210 mg, a 9. példa (b) lépése szerint kapott termék 1,5 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés közben, nitrogén atmoszférában 0,15 ml trifluor-metán-szulfonsavat csepegtetünk. 40 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot csökkentett nyomású térben tartjuk 1 órán át, majd közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 244, 242, 235,195,189,186,181,178,121,105, 93,92, 91, 79. (d) lépés: (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-aminokarbonil]-benzoü]-L-valil-N-[l-[6-(metoxi-karbo nil)-benzoxazol-2-il]-karbonil-2-metil-propil]-L- prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 6-(metoxi-karbonil)-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fenilén-, R4= R5-SÜ2- NH-CO-, R5 = 4-klór-fenil-] A 9. példa (c) lépése szerint kapott termék, 50 33 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 130 mg 4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav 2 ml metilén-kloriddal készített, 2 ml tetrahidrofuránt is tartalmazó oldatához 75 mg l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, majd 0,041 ml 4-metil-morfolint adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez újabb 0,041 ml 4-metil-morfolint adunk, és a keverést még 7 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal háromszor, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70:1 arányú aceton:metilén-klorid:ecetsav elegyet használunk. A kapott 160 mg szilárd anyagot gyorskromatografálással tovább tisztítjuk. Grádiens-eluciót végzünk, eluálószerként 500 ml 0:100:1 arányú, 900 ml 10:90:1 arányú, majd 50:50:1 arányú aceton:metilén-klorid:ecetsav elegyeket használunk. 71,6 mg terméket kapunk. Rf= 0,17 (10:90:1 arányú aceton:kloroform:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR= 15,84, „A” oszlop, FR = 2,55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurámtrifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 794 (M +1), 778, 777, 776, 423,422, 421, 384, 374, 357, 356,355,354,259. Elemzés a C38H40CIN5O10S . 1,0 H2O . 1,5 CH3COOH képlet alapján: számított: C: 54,57, H: 5,36, N: 7,76%, talált: C: 54,34, H: 5,19, N: 7,81%. 10. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(5-karboxi-benzoxazol-2-i l)-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-karboxi-benzoxazol-2-il-, A= CO, L= p-fenilén-, R4 = R5-S02-NH-C0-, R5 = 4-klór-fenil-] (a) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l(5-karboxi-benzoxazol-2-il)-hidroxi-metil-2-metil -propil]-L-prolin-amid előálh'tása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus/ 5-karboxi-benzoxazol-2-il-] 3,00 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 2,55 g 3-amino-4-hidroxi-benzoesav 25 ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 1,5 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyhez további 2,00 g imidátot és 1,85 g amino-fenolt adunk, és a keverést még 8,25 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes sósavoldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 50:50:1 arányú acetomhexánxcetsav elegyet használunk. 330 mg terméket kapunk. Rf= 0,19 (50:50:1 arányú aceton:hexámecetsav eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 595 (M +1), 577. (b) lépés: (lS)-L-Valil-N-[l-(5-karboxi-benzoxazol-2-il)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-prolin -amid előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 5-karboxi-benzoxazol-2-il-] 1,50 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén kata34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
