201962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201962 B karbonát oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyersterméket (129 mg) MPLC segítségével Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol 98:2, 95:5 eleggyel tisztítjuk. így 53,5 mg (49%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,43 (metilén-klorid/MeOH 9:1) MS (FAB): 638 (M +1). 3. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-am ino-tiokarbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-(terc-butilamino-tiokarbonil-oxi) -hexán 95 mg (0,16 mmól) l-ciklohexil-6-(2-piridil)-2S[N-(Phe-Nva)-amino]-3S-hexanolt a 2e példában megadott módon 0,104 ml (0,73 mmól) trietilaminnal és 0,106 ml (0,8 mmól) terc-butil-izotiocianáttal 10 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatunk és analóg módon feldolgozzuk. így 16 mg (13%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,81 (metilén-klorid/MeOH 9:1) MS (FAB): 753 (M +1). A megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával és az 1-3. példában leírt eljárásokkal állíthatók elő a következő vegyületek: 4. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(terc-butil-am ino-tiokarbonil-Phe-Nva)-amino]-3R-hexanol Rf = 0,46 (metilén-klorid/MeOH 9:1) MS (FAB): 638 (M +1). 5. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(morfolino-tio karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol Rf = 0,3 (metilén-klorid/MeOH 8:2) MS (FAB): 652 (M +1). 6. példa l-Ciklohexil-6-(2-piridil)-2S-[N-(morfolino-tio karbonil-Phe-Nva)-amino]-3S-hexanol Rf = 0,1 (metilén-klorid/MeOH 8:2) MS (FAB): 690 (M +1). 9 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű dipeptid-származékok előállítására, a képletben R1 jelentése az egyik hidrogénatom és a másik 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy a két R1 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez, A jelentése L-fenil-alanil-csoport, B jelentése L-hisztidil-csoport vagy L-norvalilcsoport, R2 jelentése alkilrészében 1-4 szénatomos ciklohexil-alkil-csoport, D jelentése -CH(OR3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkil-amino-tio-karbonil-csoport, E jelentése -(CH2V képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, X jelentése közvetlen kötés, Y jelentése piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, C, D, E, X, Y és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletű izotiocianáttal reagáltatok, a képletben R1 jelentése a tárgyik körben megadott, megfelelő szerves oldószerben, mint benzolban, toluoolban, klór-benzolban, alifás szénhidrogénban, alifás klórozott szénhidrogénban, dieitl-éterben, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban vagy oldószer távollétében adott esetben Lewis-sav vagy Lewis-bázis jelenlétében, mint tercier amin, előnyösen trietilamin, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, ciklohexil-dimetilamin, benzil-dimetilamin, 4-metil-morfolin, tetrametil-guanidin vagy 4-dimetilamino-piridin jelenlétében -80 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen -30 és +80 °C közötti hőmérsékleten, amikoris az érzékeny funkciós csoportokat, így a hidroxilcsoportokat vagy aminocsoportokat kívánt esetben előzetesen védőcsoporttal blokkoljuk és a védőcsoportot a reakció végén adott esetben eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű dipeptid-származékok előállítására, amelyek képletében R1 jelentése az egyik hidrogénatom és a másik 2-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R1 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfilinocsoportot képez, A jelentése L-fenil-alanil-csoport, B jelentése L-hisztidil-csoport vagy L-norvalilcsoport, R2 jelentése ciklohexil-metil-csoport, D jelentése -CH(OR3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, E jelentése közvetlen -(CH2)n- képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3, X jelentése közvetlen kötés, Y jelentése piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) átlalános képletű dipeptid-származékot, a képletben R1, A, B, R2, D, E, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
