201961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és/az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201961 B

B.8.

15

B-3-fenil-propionil-Opr-Gly-OBzl

B.15.

16

4-CH3-CóH4-S02-0pr-Gly-0Bzl

B.9.

N-fenoxi-acetil-Opr-Gly-OBzl

B.16.

N-fenil-acetil-0pr-Gly-0-CH(CH3)2

B.10.

N-4-fenil-butiril-Opr-Gly-OBzl

B.17.

N-(2-acetoxi-3-fenil-propionil)B.ll.

N-4,4-di(p-fluo-fenil)-butiril-Opr-Gly-OBzl

5

B.18.

Opr-Gly-OBzl

N-(2-hidroxi-3-fenil-propionil)B.12.

B.13.

N-difenil-acetil-Opr-Gly-OBzl

pivaloil-Opr-Gly-OBzl

B.19.

Opr-Gly-OBzl

N-[C6H5-(CH2)2-CO-0-CHB.14.

N-(3-fenil-propionil)-Opr-Gly-OCH2-C6H4-4-N02

-(CH2-C6H5)-CO]-Opr-Gly-OBzl

4. Táblázat

Az A-Opr-Gly-OR dipeptidek analitikai adatai (B.2.-B.19. példa)

1H-NMR

Szám

= 6 [ppm] 2-H(Opr)

3-H2(Opr)

4-H2(Opr)

CH2(Gly)

CHx-CO(A)

Egyéb

B.l.

4,85

2,45-2,85

3,65-4,15

4,1

3-8

MS; CHN

B.2.

4,9

2,5-2,8

3,65-4,1

4,0-MS; CHN

B.3.

4,95

2,55-2,8

3,65-4,05

4,05-MS; CHN

B.4.

4,9

2,5-2,8

3,65-4,1

4,0-MS; CHN

B.5.

.4,85

2,5-2,8

3,65-4,1

4,05

3,75

MS; CHN

B.6.

4,9

2,5-2,8

3,65-4,15

4,05

4,0

MD; CHN

B.7.

4,9

2,5-2,8

3,65-4,1

4,0

5,2

MS; CHN

B.8.

4,85

2,45-2,7

3,55-4,1

4,05

2,7

MS; CHN

B.9.

4,9

2,5-2,8

3,6-4,1

4,05

4,7

MS; CHN

B.10.

4,9

2,5-2,75

3,6-4,1

4,0

2,7

MS; CHN

B.ll.

4,9

2,5-2,8

3,6-4,1

4,05

2,65

MS; CHN

B.12.

4,85

2,55-1,85

3,65-4,05

4,05

5,05

MS; CHN

B.13.

4,9

2,5-2,8

3,6-4,05

4,0-MS; CHN

B.14.

4,85

2,45-2,75

3,6-4,1

4,1

3,7

MS; CHN

B.15.

4,15

2,5-2,75

3,7-4,05

4,2

MS; CHN

B.16.

4,85

2,45-2,8

3,7-4,1

4,1

3,8

MS; CHN

B.17.

4,9

2,5-2,8

4,0-4,25

4,1

5,6

MS; CHN

B.18.

4,95

2,5-2,8

4,0-4,2

4,0

4,0

MS; CHN

B.19.

4,9

2,5-2,8

3,8-4,1

4,0

5,5

MS; CHN

C.l. N-4-fluor-benzil-Opr-Gly-OBzl

C.l.l. N-4-fluor-benzil-Opr-OH 40

145 mg 4-fluor-benzaldehid és 150 mg H-Opr- OtBu-hidroklorid 20 ml száraz metanollal készített oldatához 30 mg nátrium-ciano-bórhidridet adunk.

0,01 N metanolos HC1 hozzáadásval az oldat pH értékét 4,0-n tartjuk. Hat órán át kevertetjük szó- 45 bahőmérsékelten, végül vákuumban majdnem teljesen szárazra pároljuk, 100 ml 2 N vizes HCl-ban felvesszük, 30 percig melegítjük 50 °C hőmérsékleten, hagyjuk lehűlni és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, 50

majd leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen (7. rendszer) kromatografáljuk. 160 mg N-4-fluor-benzil-Opr- OH-t izolálunk, amely fehér szilárd anyag.

Rf (7. rendszer) = 0,15, 55

MS (FAB): 226 (M +1).

C.1.2. N-fluor-benil-Opr-Gly-OBzl

160 mg N-4-fluor-benzil-Opr-OH-t, 105 mg HGly-OBzl-t, 100 pl N-etil-morfolint, 100 mg HOBtt és 150 mg DCC-t 10 ml vízmentes DMF-ban oldunk és 24 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk, 20 ml metilén-kloriddal felvesszük, leszűrjük a diciklohexil-karbamidról és ismét bepárolj uk. szilikagélen történő kromatografálás után (3. rendszer 180 mg N-4-fluor-benzil-Opr-Gly-OBzl-t izolálunk.

Rf (3. rendszer) = 0,45,

MS (FAB): 373 (M +1).

A C.l. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a C.2.-C.6. példák vegyületeit is.

Példaszám

C.2. C6H5-CH2-Opr-Gly-OBzl

C.3.4-Cl-C6H4-CH2-Opr-Gly-OBzl

C.4.4-CH3-C6H4-CH2-Opr-Gly-OBzl

C.5.4-CH30-Q>H4-CH2-0pr-Gly-0Bzl

C.6. Z-Phe(r)-Opr-Gly-OBzl

9