201961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és/az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201961 B szítünk belőlük, például tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat vagy vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat. Semleges hordozóanyagként például gumiarábikum, magnéziumkatbonát, káliumfoszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő jön szóba. Itt az elkészítés mind száraz, mind nedves granulálással történhet. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajok jöhetnek számításba, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj. A szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz az aktív vegyületeket vagy gyógyászatiig elfogadható sóikat, kívánt esetben a szokásos anyagokkal így oldódásközvetítőkkel vagy egyéb segédanyagokkal együtt oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük. Ehhez szóba jöhető anyagok: víz, fiziológiás konyhasóoldat, alkoholok, például etanol, propanol, glicerin, ezenkívül cukoroldatok, így glükózvagy mannitoldatok vagy a különböző említett oldószerek keverékei. A következő példákkal szemléltetjük a jelen találmányt: A használt rövidítések listája: 9 Boc tercier-butoxi-karbonil DCC diciklohexil-karbodiimid DMF dimetil-formamid CHN elemanalízis FAB fast atom bombardment MS tömegspektrum Fmoc 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil HOBt 1-hidroxi-benzotriazol EE ecetsav-etilészter Hphe homofenil-alanin tBu tercier-butil Pht ftalil THF tetrahidrofurán Z benzil-oxi-karbonil Tie 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin Phg fenil-glicin Az aminosavakra és védőcsoprotjaikra használt rövidítés megfelel a peptidkémiában szokásos betűkódnak, ahogyan azt például az Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984) közli. Az aminosavaknál mindig az L-konfígurációról van szó, kivéve, ha kifejezetten másként adjuk meg. Az Opr rövidítést a szokásosan hárombetűs kóddal összhangban az 5-oxaprolin (= Izoxalidin-3- karbonsav) mesterséges aminosavra vezettük be. Ezért az Opr, H-Opr-OH, Opr(r) és Opr(t) a következő szerkezeteknek felel meg: Opr: (la) képlet, H-Opr-OH: (lb) képlet, Opr(r): (le) képlet és Opr(t): (ld) képlet. A H-Opr-OtBu szintézise az irodalomban leírt módszerrel történik: J.C.S. Chem. Commun. 1981. 97-99. oldal. Kromtográfiás futtatószer-rendszerek: 1. CHCl3/metil-alkohol 9:1 2. EE/petroléter 2:1 3. EE/petroléter 1:1 4. EE/petroléter 4:1 5. EE/petroléter 3:1 6. CHCI3/CH3OH 11:1 7. CHCI3/CH3OH/EE 10:2:1 Példák A.l. Z-Phe-Opr-Gly-OBzl A. 1.1. Z-Phe-Opr-OtBu 600 mg H-Opr-OtBu-hidrokloridot, 860 Z-Phe- OH-t, 0,36 ml N-etil-morfolint és 395 mg HOBt-t DMF-ben feloldunk. 590 mgDCC hozzáadása után 28 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten reagálni. Az oldószert bepároljuk, a maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk, majd háromszor 20 ml 20%os vizes citromsavval, végül 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szűrjük, és az oldószert lepároljuk. 1,20 g Z-Phe-Opr-OtBu-t kapunk, amely színtelen por. A nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő (A. 1.2.) reakciólépésben. A.1.2. Z-Phe-Opr-OH 1,20 g Z-Phe-Opr-OtBu-t 10 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Egy órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban lepároljuk az oldószert és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (7. rendszer). 800 mg Z-Phe-Opr-OH-t izolálunk. Rf (7. rendszer) = 0,2, tömegspektrum (FAB): 399 (M + l). A.1.2. Z-Phe-Opr-Gly-OBzl 800 mg Z-Phe-Opr-OH-t, 640 mg H-Gly-OBzI- hidrokloridot, 260 p.1 N-etil-morfolint, 270 mg HOBt-t és 415 mg DCC-t 20 ml DMF-ban oldunk és 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (3. rendszer). 520 mg ZPhe-Opr-Gly-OBzl-t izolálunk,mint amorf szilárd anyagot. Rf (3. rendszer) = 0,39, tömegspektrum (FAb): 546 (M +1) Az A.1.1. példában leírt eljárással analóg módon, peptid-kapcsolással állítjuk elő az A.2-A.62 példák vegyületeit is úgy, hogy először egy aminosavat N-terminálisan kapcsolunk a H-Opr-OtBuhoz, majd az észtert hidrolizáljuk és hozzáadjuk a második aminosavat. 10 Példaszám A.2, Z-Ala-Opr-Gly-OBzl A.3. Z-(D)-Ala-Opr-Gly-OBzl A.4. Z-AIa-Opr-Gly-OtBU A.5. Z-Ala-Opr-Gly-OH A.6. Z-Arg-Opr-Gly-OBzl A.7. Z-Arg(Z2)-Opr-Gly-OBzl A.8. Z-Asp-Opr-Gly-OBzl A.9. Z-Asn-Opr-Gly-OBzl A.10. Msc-Asn-Opr-Gly-OBzl A.11. Z-Dab-Opr-Gly-OBzl A.12. Z-Cys(Acm)-Opr-Gly-OBzl A.13. Z-Cys(BzI)-Opr-Gly-OBzl A.14. Z-Cys-Opr-Gly-OBzl A.15. Z-Gln-Opr-Gly-OBzl A.16. Z-Gln-0pr-Gly-0-CH2-C6H4 (-N02) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
