201961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és/az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201961 B

A találmány tárgya eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 4 457 936 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a hidroxi-fenil-tiazol-, tiazolin- és tiazolidin-karbonsavak és ezek - többek között a prolilhidroxilát inhibitoraként történő - alkalmazásai.

Azt találtuk, hogy bizonyos módon szubsztituált izoxazolidin-származékok a polilhidroxiláz nagyhatású szuicidinhibitorai.

A találmány tárgya ezért eljárás új (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

A jelentése

a) 1-6 szénatomos alkanoil-csoport, amely egyvagy többszörösen helyettesítve lehet, adott esetben halogénatommal, illetve hidroxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoporttal; fenoxi-csoporttal, valamint hidroxi-, illetve 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal;

b) benzoilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal;

c) benzilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoprottal;

d) benziloxi-karbonil (Z)-csoport, p-toluolszulfonil(Tos)csoport, valamint az alábbi csoportok valamelyike:

C6H5(CH2)2COOCH(CH2C6H5)CO-,

C6H5(CH2)2S02CH2CH(CH2C6H5)C0-,

C6H5(CH2)2SOCH2CH(CH2C6H5)CO-;

e) N atomján benziloxi-karbonil (Z) csoporttal védett természetes aminoacil-csoport, melynek oldallánca a Z, Acm, OBzl, Mse, Pht, csoportok valamelyikével védve lehet; a Z csoport helyett adott esetben Ac, Mse, illetve Boc csoport is szerepelhet; a fenilalanin a 4’-helyzetben halogén, illetve nitro szubsztituenst is tartalmazhat; Z-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil- (Z-Tic), Z-fenil-glicil (Z-Phg), Z-homofenilalanin (Z-HPhe), Z-4-metil-tirozil-, ZPhe(r)-csoport; z-5-oxapropil-, vagy Z-a,7-diamino-vajsav (Z-Dab)-csoport;

B jelentése karbonil-, tiokarbonil- vagy metiléncsoport;

D jelentése imino-, N-metil-imino-, illetve metiléncsoport;

E jelentése karbonilcsoport;

F jelentése oxi-csoport vagy közvetlen kötés;

Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben karboxi-, ciano-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehetnek;

fenil-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, nitorcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és az alkilcsoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy^carboxilcsoporttal helyettesítve lehetnek,

difenil-(l-5 szénatomos)-alkilcsoport, piridil(1-3 szénatomos)-alkilcsoport, valamint -(CH2- CH2)-(OCH2CH2)2-OCH3-csoport,

R8 jelentése hidrogénatom, illetve 1-4 szénato1

mos alkilcsoport.

A 6-10 szénatomos arilcsoporton például fenilvagy naftilcsoportot értünk. Ennek megfelelően értelmezzük az ezekből levezetett csoportokat, például az aroilcsoportot.

Az alkilcsoportok és a belőle levezetett csoportok, mint például az alkoxiesoport, lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Halogénatomon elsősorban fluort, klórt és brómot értünk.

Az alkil-, aril- és a belőlük levezethető csoportok a fentiekben ismertetett módon egyszer vagy amennyiben kémiai szempontból lehetséges, többször is szubsztituálva lehetnek. Az aszimmetriacentrumok konfigurációja, ha nincs másként megadva, lehet R- vagy S- konfiguráció. A találmány tárgya mind az optikailag tiszta vegyületek, mind a sztereoizomer-, enantiomer- és diaszteromer-keverék előállítása.

Sóként elsősorban alkáli- és alkáliföldfém sók, fiziológiailag elviselhető aminokkal képezett sók és szervetlen vagy szerves savakkal - mint például HC1, HBr, H2SOí, maleinsav, fumársav - képzett sók jöhetnek szóba.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoil-csoportot jelent, vagy a fenti d) alatt definiált jelentése van, továbbá azok, amelyekben R8 jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

D imino- vagy metilén-, különösen előnyösen iminocsoportot jelent,

R4 adott esetben szubsztituált 6-10 szénatomos aril- vagy adott esetben az alkilrészben és/vagy adott cselben az arilrészben a fent megadott módon szubsztituált fenil-(l-5 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, ahol az arilrész szubsztituensei főleg halogénatom, pszeudohalogénatom és karboxilcsoport, az alkilrész szubsztituensei főleg karboxilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése szubsztituált 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy a fentiekben d) alatt definiált csoport fordul elő.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy a vegyületeket fragmenseiből ismert módon, például összekapcsolással felépítjük, adott esetben egy vagy több átmenetileg bevitt védőcsoportot lehasítunk, karbonilcsoportokat adott esetben kén-analógokká alakítunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületeket adott esetben a fiziológiailag elviselhető sóikká alakítjuk.

A fenti értelemben vett fragmenseken aminosavakat, több aminosavat tartalmazó szegmenseket, aminosavszármazékokat, módosított peptidkötéseket tartalmazó peptidszármazékokat, valamint különféleképpen szubsztituált karbonsavakat, különféle alkoholokat és származékaikat értünk.

Az összekapcsolást úgy végezhetjük, hogy például az (I) általános képletű vegyület egy olyan fragmensét, amely a molekula végén karboxilcsoportot vagy reakcióképes savszármazékot tartalmaz, megfelelő másik fragmenssel, amely például szabad aminocsoporttal rendelkezik, semleges oldószer2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2