201957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,17 béta-diacetoxi-2,4-dibróm-1,3,5(10),6-ösztratetraén előállítására
HU 201957 B 1 2 A találmány tárgya eljárás 3,17ß-diacetoxi-2,4- dibróm-1,3,5(10),6-ösztratetraén előállítására 6- oxo-1,3>5(10)-ösztratri6n-3,17ß-diolb0l. Jelen eljárás jelentősége abban áll, hogy a segítségével egy olyan cím szerinti intermedier vegyület 5 állítható elő, mely egyetlen reakció lépésben alakítható át katalitikus triciálás útján a [2,4,6,7/3H]-ösztradiollá, ami az ösztrogénreceptorok meghatározására alkalmas vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított 3,17ß- 10 diacetoxi-2,4-dibróm-l,3,5(10),6-ösztratetraén irodalmilag új vegyület. A találmány alapja az a felismerés, hogy a 6-oxo funkció komplex fémhidrides redukciójával kapott 6-os helyzetű hidroxilcsoport segítségével savas ke- 15 zelés hatására a A6 olefmkötés a már 2,4 helyzetben brómozott származékon a molekula bomlásának veszélye nékül alakítható ki. A találmány tárgya eljárás 3,17ß-diacetoxi-2,4- dibróm-1,3,5(10),6-ösztratetraén előállítására 6- 20 oxo-l,3,5(10)-ösztratriön-3,17ß-diolb0l, melynek során ez utóbbit N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk az aromás A-gyűrűt alacsony szénatomszámú alkoholban, diklórmeténben, etil-acetátban vagy acetonban, majd a képződő (II) képletű 6-keto-2,4~ 25 dibróm-ösztradiolt komplex fémhidrides redukcióval (III) képletű 3,6,17ß-trihidroxi származzékká alakítjuk. Ezután savas kezelés hatására a C-6-hidroxil csoport dehidratálódik és az (IV) képletű aromás gyűrűvel konjugált 6-telítetlen kötésű vegyület 30 keletkezik, amelyből a hidroxil csoportok ecetsavanhidriddel történő acetilezésével az (V) képletű 3,17ß-diacetoxi-2,4-dibróm-l,3,5(10),6- ösztratet raén képződik. A találmány szerinti eljárást az alábbi példában 35 ismertetjük: Példa 2.4- Dibróm-6-oxo-l,3,5(10)-ösztratrién-3,17$ -diói (II) 40 2,6 g 6-oxo-ösztradiolt (I) oldunk 600 ml száraz etanolban és hozzáadunk 4 g N-bróm-szukcinimidet. 16 órai állás után az oldatot bepárlással szűkítjük /3,47 g (86,8%)/. Op. 175-180 °C. Rf = 0,36 (Kieselgel 60 F 254 Merck OC Alufolien; benzol: 45 metanol = 9:1; előhívás cc. kénsavval). A termék etanolból kristályosítható: Op. 183-186 °C [ű]d = + 76 °C (c = 0,5, etanol). Elemanalízis: Ci8H2oBr203 (444,172) 50 számított C 48,67 H4,54 Br 35,98 talált C 48,53 H4,55 Br 35,63 2.4- Dibróm-l,3,5(10)-ösztratrién-3,6,17$-triol 55 (III) Az előbbi reakcióból származó 1 nyers 2,4-dibróm-6-ketoösztradiolt (II) oldunk 150 ml metanolban és hozzáadunk 3,5 g nátrium-bór-hidridet részletekben, 1 óra alatt. Két órai állás után az elegyet 60 jeges vízzel elbontjuk, cc. sósavval pH 3-ig savanyítjuk. A kivált pelyhez anyagot szűrjük, vízzel mossuk, 0,84 g (85%) fim képletű vegyületet nyerünk. Op. 224-225 °C.Rf = 0,2 (Kieselgel 60 F 254 Merck DC Alufolien; benzol: metanol = 9:1; előhívás cc. 65 kénsavval/. A termék etanolból kristályosítható, Op. 232-235 °C. [a]D = +17 °C (c = 0,5, etanol). Elemanalízis: Ci8H22Br203 (446,188) számított C 48,45 H 4,97 Br 35,82 talált C 48,87 H4,97 Br 35,78 2,4-Dibróm-l, 3,5(10), 6-ösztratetraén-3,17ß-diol m _ Az előző reakció nyers termékből (III) 1,07 g-ot oldunk 30 ml metanolban és hozzáadunk 0,5 ml kereskedelmi cc. sósavat. Az oldatot 4 órán át 40- 50 °C-os fürdőn tartjuk, majd 2 mólos metanolos kálium-hidroxiddal pH 8-ig lúgosítjuk. Az oldatot vákuumban kb. tized térfogatára szűkítjük, 100 ml jeges vizet adunk hozzá és cc. sósavval pH 3-ig savanyítjuk. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk /0,7 g (68,5%)/. A termék átkristályosítható metanolból. Op. 120-123 °C. Rf = 0,38 (Kieselgel 60 F 254 Merck DC Alufolien; benzol: metanol = 9:1; előhívás cc. kénsavval). [oé]d = +46 °C (c = 0,5, etanol) 3,17ß-Diacetoxi-2,4-dibróm-l,3,5(10), 6- ösztratetraén (V) 3,8 g nyers /IV/ képletű ösztratetraén származékot oldunk 5 ml száraz piridinben és hozzáadunk 5 ml ecetsavanhidridet. Az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjen át, majd jeges vizes bontás után a kicsapódó terméket szűrjük, vízzel mossuk /4,3 g (95%)/. Op. 99-102 °C. Rf = 0,66 (Kieselgel 60 F 254 Merck DC Alufolien; benzol: metanol = 9:1; előhívás cc. kénsavval). [a]D = + 5,1 °C (c = 0,5, etanol) Elemanalízis: C22H24Br204 számított C 51,88 H 4,72 Br 31,20 talált C 51,22 H5,05 Br 30,88 IRKBr nrmax 1790(3-OAc), 1740(17-OAc), 1255(Acetil def.) cm'1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (V) képletű 3,17ß-diacetoxi-2,4- dibróm-1,3,5(10),6-ösztratetraén előállítására, azzal jellemezve, hogy a szintézis kiindulási anyagaként 6-oxo-3,17ß-dihidroxi-l,3,5(10)-ösztratri6nt használunk, amelyet az aromás A gyűrűn 2,4 helyzetben dibrómozunk az így nyert (II) képletű vegyületből komplex fémhidrides redukcióval (III) képletű 3,6,17ß-trihidroxi-szärmaz0kot kapunk, amelyből dehidratálással alakítjuk ki a (IV) képletű A6 kötési vegyületet és ezt követően acetilezéssel nyerjük az (V) képletű végterméket. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk alacsony szénatomszámú alkoholban, vagy halogénezett szénhidrogénben, vagy etilacetátban, vagy acetonban. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-bróm-szukcinimiddel nyert (II) kép-2
