201955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ribofuranuronsavszármazékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201955 B tében acetonnal reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet—amelyben Rí és Ró’ jelentése a fentiekben meghatározott — ismert módon, valamilyen oxidálószer, például piridinium-bikromát alkalmazásával (V) általános képletű vegyületté — amelyben Rí és Ró’ jelentése a fentiekben meghatározott—oxidáljuk, az így kapott (V) általános képletű vegyületet valamilyen ldórozószerrel, például tionil-kloriddal kezeljük, s az így nyert (VI) általános képletű savkloridot — amelyben Rí és Ró’ jelentése a fentiekben meghatározott egy (VII) általános képletű R3NH2 aminnal — ahol R3 jelentése a fentiekben meghatározott — ismert módon reagáltatjuk. így a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képviselő (Da) általános képletű vegyűletekhez jutunk, ahol Ri, R3 és Ró’ jelentése a fentiekben meghatározott. Az Ró”’ csoportot — amelyet az alábbiakban definiálunk —úgy vezetjük be a (Ha) általános képletű vegyületekbe — amelyekben Ró’ klór- vagy brómatomot jelent —, hogy azokat egy HRó’” általános képletű vegyülettel — ahol Ró”’ jelentése -OR4, - SR4 vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amelyekben R4 és Rs jelentése a fentiekben meghatározott — erősen alkálikus közegben, például nátrium jelenlétében reagáltatjuk, vagy azokat a megfelelő aminokkal autoklávban, 100 *C fölötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az előbbi lépések szerint előállított (üb) általános képletű vegyietek (tehát azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol X oxigénatomot jelent, és Ró jelentése mind Ró’, mind Ró’” jelentését magában foglalja) — amelyekben Ri, R3 és Ró jelentése a fentiekben meghatározott — megfelelő kénező módszerrel alakíthatók a (He) általános képletű vegyietekké (tehát olyan (II) általános képletű vegyületekké, ahol X kénatomot jelent), amelyekben Rí, R3 és Ró jelentése a fentiekben meghatározott. ("Kénezésen” itt azt értjük, hogy a savamidcsoport oxigénjét kénatomra cseréljük; az angol „thianation” kifejezésnek magyar megfelelője nincsen). A fenti kénezési eljárást célszerűen ismert kénbevivő szerekkel végezzük: e célra alkalmas a hidrogén-szulfid, foszfor-pentaszulfid vagy a Lawessonreagens (p-metoxi-fenü-tio-foszfin-szulfid dimer). Előnyös a legutóbbi reagens alkalmazása. A reakció ismert módon zajlik le. Ha például hidrogén-szulfidot alkalmazunk, akkor célszerű sósav katalitikus mennyiségben történő hozzáadása és a reakciót poláris oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban játszatjuk le. Ha a Lawesson-reagenst alkalmazzuk, akkor a reakciót célszerűen száraz oldószerben, például száraz toluolban vagy diklór-metánban végezzük. Azokat a (Db) általános képletű vegyieteket, amelyekben Ró jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (Illa) általános képletű 1 ’-dezoxi-l *-(2-alkü-6-hidroxi-9-purinü)p-D-ribózt — ahol a (Illa) általános képletben Ró,v jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —- valamilyen sav, példái p-toluolszulfonsav jeleiétében acetonnal reagáltatunk, az így kapott (TVa) általános képletű vegyietet — amelyben RóiV jelentése a fentiekben meghatározott — valamilyen oxidálószer, példái kálium-permanganát segítségével oxi3 dáljuk, az így nyert. (Va) általános képletű vegyietet — amelyben RóiV jelentése a fentiekben meghatározott — klórozószerrel, példái foszfor-oxikloriddal kezeljük, az így előállított. (Via) általános képletű vegyületet—amelyben Ró,v jelentése a fentiekben meghatározott — egy fentiekben meghatározott (VH) általános képletű vegyiettel reagáltatjuk és az így kapott (Vpia) általános képletű vegyületet — ahol R3 és Ró,v jelentése a fentiekben meghatározott — egy (X) általános képletű R1NH2 aminnal — amelyben Rí jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatva jutunk azokhoz a (Hb) általános kcpletű vegyietekhez, amelyekben Ró 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent. Az így kapott (Hb) általános képletű vegyietek — amelyekben Ró jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — a fentiekben leírt kénező módszerrel alakíthatók a megfelelő (H) általános képletű vegyietekké. A fentiekben leírt egyéb reakciók ismert módszerekkel hajthatók végre, például a példákban leírt módon. Ha az (I) általános képletű vegyietekben Rí olyan csoportot jelent, amely szubsztituensként - NR4R5 általános képletű csoportot tartalmaz, akkor ezek a vegyietek erős savakkal sókat képezhetnek. E sók közül előnyösek a hidrokloridok, hidrobromidok és a fumarátok. Ha a kívánt kiinduló anyagok előállítását kiön nem írjuk le, okkor ezek ismertek, vagy ismert eljárásokkal, vagy az itt leírt eljárásokhoz hasoió módszerrel, vagy ismert eljárásokhoz hasoió módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ezekben a példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, és ezek az értékek nem korrigáltak. 1. példa 1 ’-Dezoxi-r-(6-ciklopentU-amino-2-metU-9- purinü)-ß-D-ribofuranuronsav-(N-etil)-amid előállítása 1,4 g r-dezoxi-r-(6-ciklopentü-amino-2-metil- 9-purinil)-2\3 ’-izopropilidön-ß- D-ribofuranuronsav-(N-etil)-amidot 10 ml 90%-os trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot előbb 2 órán át 0 *C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és híg vizes ammóniaoldat között megosztjuk. Elválasztás után a szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és a szűrés után az oldatot teljesen szárazra pároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk és dietü-étert adunk hozzá. így kristályosán kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 195- 197 *C. Kitermelés 60%. A kiinduló anyagként alkalmazott l’-dezoxi-l’(6-ciklopentil-amino-2-metil-9-purinil)-2’,3,-izo propilid0n-ß-D-ribofuranuronsav-(N-etil)-amid példái a következőképpen állítható elő: a) 7,8 g r-dezoxi-l’-(6-hidroxi-2-metU-9-purinil)-2\3,-izopropilid0n-ß-D-rib0z 120 ml vízzel és 4,8 ml 10 n nátroiúggal készült oldatához 7,5 g kálium-permanganátot adunk, és az elegyet 1 órán át 30 *C-on keverjük. Ezután 1 g nátrium-hidrogénszulfitot adunk hozzá, és a színtelen oldatot Hyflo-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
