201954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyhatású nukleozidok előállítására
HU201954 B til-amint és 150 pl (2,1 mmól) acetil-kloridot adagolunk hozzá és egy éjszakán át még keverjük. A reakciót ezután metanollal leállítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 25 ml etilacetátban szuszpendáljuk és a kapott sót szűréssel elválasztjuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (Chromatotron, 4 mm-es szilikagél lemez, hexán/aceton- 7/3). Liofilizálás után 0,174 g 9- [(2R,5S)-5-acetoxi-metil)-tetrahidro-2-furil]-6-(c iklopropil-metil-amino)-9H-purint nyerünk (51%) olajos anyag formájában. Elemanalízis a C16H21N5O3.0,55 H2O képletű vegyületre: számított: C: 56,31, H: 6,53, N: 20,52%, mért: C: 56,26, H: 6,50, N: 20,50%. NMR adatok: *H-NMR (200 MHz, DMSO-de) S: 8,31 és 8,29 (2s, 2H, H2 és Hs), 6,29 (m, 1H, Hí,), 4,32 (b, 1H, H4,), 4,16 (m, 2H, Hs, és Hs"), 3,38 (s, 3H, N-CH3), 3,25 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,5 (b, 2H, H3, és H3»), 2,14 (m, 2H, H2, és H2”). 1.98 (s, 3H, CH3COO), 0,88 és 0,73 (2m, 2H mindegyik. N-CHCH2CH). 45. példa 6-(Ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(he xanoil-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-purin 0,503 g (1,7 mmól) 6-(ciklopropil-metil-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metil)-2-furil]- 9H-purint, 2 ml (14 mmól) trietil-amint és 10 mg (0,1 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint feloldunk 50 ml acetonitrilben, hozzáadunk 980 pl (7 mmól) hexanoil-kloridot és szobahőmérsékleten három órán át keverjük. Ezután a redukciót metanollal leállítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 25 ml etil-acetátban feloldjuk, az oldhatatlan sót szűréssel elválasztjuk, az etilacetátot elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, majd szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük és ismételten kromatografáljuk (Chromatotron, 4 mm-es szilikagél lemez, hexán/aceton- 8/2). A kapott terméket ismételten kromatografáljuk (Chromatotron, 2 mm-es szilikagél lemez, kloroform/aceton- 99/1). A kapott termék liofilizálás után 0,268 g 6-(ciídopropil-metilamino)-9-[(2R,5S)-5-[(hexanoil-oxi)-metil]-tetra hidro-2-furil]-9H-purin, olajos anyag formájában (40%-os kihozatal). Elemanalízis a C20H29N5O3.0,10 H2O képletű vegyületre: számított: C: 61,71,.H: 7,56, N: 17,99%, mért: C:61,81,H:7,58,N: 17,92%. NMR adatok: ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó) 8 8,30 és 8,28 (2s, 2H, H2 és Hs), 6,28 (m, 1H, J=6,3Hz, J=4,2Hz, Hí,), 4,30 (b, 1H, H4,), 4,23 (m, 2H, H5. és H5"), 3.38 s, 3H N-CH3), 3,24 (m, 1H, N-CHCH2CH2), 2,51 (b, 2H.H3, ésH3”), 2,22 (m,2H,H2, ésH2”), 2,14 (m, 2H, OOCCH2CH2(CH2)2CH3), 1,45 látszólagos szinglett 2H, J-7,3Hz, OOCCH2CH2(CH2)2CH3), 1,20 (m, 4H, OOCCH2CH2(CH2)2CH3), 0,88 és 0,73 (2m, 2H mindegyik, N-CHCH2CH2), és 0,82 (t, 3H, J-6,8Hz, OOCCH2CH2(CH2)2CH3). 25 46. példa 6-(Ciklopropü-metü-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(no nanoil-oxi)-metü]-tetrahidro-2-furil]-9H-purin 0,498 g (1,7 mmól) 6-(ciklopropil-metil-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metü)-2-furil]- 9H-purint, 10 mg (0,1 mmól) 4-dimetU-amino-piridint és 2 ml (14 mmól) trietil-amint feloldunk 50 ml acetonitrilben, hozzáadagolunk 1,26 ml (7 mmól) nonanoü-kloridot és szobahőmérsékleten három órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután metanollal elkeverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 25 ml etil-acetátban oldjuk, az oldhatatlan sót szűréssel elválasztjuk, az etil-acetátot elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot metanolban oldjuk, majd szüikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, kromatografáljuk (Chromatotron, 4 mm-es szilikagél lemez, hexán/aceton- 80/20). A kapott terméket ezután egymást követően kétszer még kromatografáljuk (Chromatotron, 4 mm-es szüikagél lemez, kloroform/aceton- 95/5, illetve hexán/aceton- 85/15) majd a terméket liofilizáljuk, amikoris 0,236 g 6- (ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(nonanoi l-oxi)-metil]-tetrahidro-2-furil]-9H-purint nyerünk, kihozatal 32% olajos anyag formájában. Elemanalízis a C23H35N5O3.0,15 H2O képletű vegyületre: számított: C: 63,91, H: 8,23,N: 16,20%, mért: C: 63,73,. H: 8,05, N: 16,05%. NMR adatok: *H-NMR (300 MHz, DMSO-dő) 8 8,29 és 8,28 (2s, 2H, H2 és Hs), 6,28 (dd, 1H, J-5,9Hz, Hí,), 4,21 (b, 1H, H4,), 4,17 (m, 2H, H5, és H5”), 3,38 (s, 3H, N-CH3), 3,24 (b, 1H, N-CHCH2CH2), 2,51 (b, 2H, H3, és H3”), 2,24 (m, 2H, H2, és Hr), 2,16 (m, 2H, OOCCH2CH2(CH2)5CH3), 1,45 (b, 2H, OOCCH2CH2(CH2)-5CH3), 1,22 (b, 10H, OOCCH2CH2(CH2)5CH3), 0,88 és 0,72 (2m, 2H mindegyik, N-CHCH2CH2), 0,83 (t, 2H, J-6,7Hz, OOCCH2CH2(CH2)5CH3). 47. példa 6-(Ciklopropü-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-[(he xanoil-oxi)-metü]-tetrahidro-2-furil]-9H-purin 0,310 g (1,1 mmól) 6-(ciklopropü-metü-amino)- 9-[(2R,5S)-tetrahidro-5-(hidroxi-metü)-2-furüj- 9H-purint 10 mg (0,1 mmól) 4-(dimetü-amino)-piridint és 1 ml (7 mmól) trietil-amint feloldunk, 50 ml acetonitrilben, hozzáadunk800 pl (5 mmól) heptanoil-kloridot és szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután metanolt adagolunk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot acetonban oldjuk és szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, és preparatív szilikagél lemezekre adagoljuk (20x20x0,2 cm). A lemezeket ezután kloroform/aceton-80/20 eleggyel kifejlesztjük, a terméket a preparatív lemezről leválasztjuk (Rf 0,5) és a szilikagélről etanollal eluáljuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a terméket ismételten kromatografáljuk (Chromatotron, 2 mm-es szüikagél lemez, hexán/aceton- 80/20), majd liofüizáljuk, amikoris 0,227 g 6-(ciklopropil-metil-amino)-9-[(2R,5S)-5-26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
