201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201953 B

UV (om): pH 1-nél 7max = 300,215 (e = 10700, 12100), 7mm = 253 (e= 1500);

pH 13-nál 7max= 288 (g = 7300), 7min = 260 (g= 3900).

H1-NMR (DMSO-dö) (8): 8,3 (s, 1H, H6), 7,85 (széles s, 1H, 4-NH2), 7,05 (széles s, 1H, 4-NH2),

6.0 (t, 1H, Hl’, J = 5,94Hz), 5,33 (t, 1H, 5’-OH, J = 5,01H?), 4,4-4,3 (m, 1H, H3’), 3,9-3,5 (m, 3H, H4’, H5’), 2,31 (t, 2H, H2’, J = 6,27Hz).

Elemzési eredmények a C9HnN603Br képlet alapján:

számított: C: 32,64, H: 3,35, N: 25,38, Br: 24,13%, talált: C: 32,52, H: 3,41, N: 25,32, Br: 24,04%.

18. Példa

Treo-3’-Azido-5-klór-2’,3’-didezoxiuridin előállítása

A cím szerinti vegyületet a 3’-azido-5-klór-2’,3’didezoxiuridin előállításával analóg módon, a 9. példában leírt eljárással treo-3’-azido-2’,3’-didezoxiuridinből állítjuk elő. íly módon 25%-os hozammal 0,15 g, 0,5 mmól terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 65 °C.

UV (nm): pH 1-nél 7max = 278,212 (g= 8900), 7min= 240 (e= 1600);

pH 13-nál 7max= 275 (s= 6600), 7min - 248 (e = 3300).

H1-NMR (DMSO-dé) (8): 11,89 (s, 1H, NH), 7,94 (s, 1H, He), 6,00 (dd, 1H, Hi-, J = 2,93,4,64Hz),

5.1 (t, 1H, 5’OH, J = 5,1Hz), 4,50-1,46 (m, 1H, H3>), 4,08-4,03 (m, 1H, H4-), 3,71 (t, 2H, H5-, J = 5,32Hz), 2,77-2,67 (m, 1H, H2,b), 2,23-2,16 (m, 1H, H2,a).

Elemzési eredmények a C9H10N5O4CI. 0,1 H20 . 0,1 C4H802 képlet alapján: számított: C: 37,85, H: 3,72, N: 23,48, Cl: 11,89%, talált: C: 37,94, H: 3,91, N: 23,23, Cl: 11,86%.

19. Példa

l-(3’-Azido-2’,3,-didezoxi-ß- D-eritro-pentofuranozil-5-metil-2-(pentil-oxo)-4-lH)-pirimidinon előállítása

A cím szerinti vegyületet az l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi-ß-D-eritro-pentafuranozil)-2- (benziloxo)-5-metil-4(lH)pirimidinon előállításához használt eljárással, a 14. példa szerint állítjuk elő. A termék végső tisztítását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végezzük Ci8-on, eluensként 3:7 térfogatarányú víz, metanol elegyet alkalmazunk. Az eluátumról az oldószert lepároljuk, a terméket olaj formájában nyerjük.

UV (nm): pH 1-nél 7max= 258 (e= 9400), 7min= 232 (g= 5900),

pH 13-nál 7max= 256 (g= 10600), 7min= 239 (e= 8200).

H1-NMR (DMSO-de) (8): 7,81 (s, 1H, 6H), 6,04 (t, 1H, Jr>2-= 6,7Hz, l’H), 5,28 (t, 1H, J5’CH2,5’OH= 5,1Hz, 5’OH), 4,43-4,37 (m, 1H, 3’H), 4,27 (t, 2H, J2.0(1CH2,2CH2) = 6,6Hz, 2- 0(CH2)i), 3,88-3,84 (m, 1H, 4’H), 3,70-3,50 (m, 2H, 5’CH2), 3,50-2,34 (m, 2H, 2’H), 1,80 (s, 3H, 5CH3), 1,72-1,68 (m, 2H, 2-0(CH2)2), 1,38-1,30 (m, 4H, 2-0(CH2)3 és 4), 0,92-0,87 (m, 3H, 2- 0(CH3)5).

Elemzési eredmények a C15HMN5O4.0,25 H20 képlet alapján:

17

számított: C: 52,70, H: 6,93, N: 20,48%,

talált: C: 52,63, H: 6,92, N: 20,48%.

20. Példa

3’-Azido-3-benzoil-3’-dezoxi-5’-mezil-timidin

előállítása

A cím szerinti terméket 3’-azido-3’-dezoxi-5’mezil-timidinből állítjuk elő a 12, példában az 5’acetil-3’-azido-3’-benzoil-3’-dezoxitimidinnek az 5’-acetil-3’-azido-3’-dezoxitimidinből való előállítására ismertetett eljárással. A kapott termék olvadáspontja 86-88 °C.

UV (nm) pH 1-nél 7max= 259 (e = 21200), 7min = 230 (e = 6400),

pH 13-nál 7max= 265 (e= 9600), 7min= 248

(g= 8000).

H1-NMR (DMSO-dő) (8): 8,00-7,58 (m, 6H, 6H és fenil), 6,15 (t, 1H, Ji\2- = 6,1Hz, l’H), 4,55-4,47 (m, 3H; 3’H és 5’CH2), 4,12-4,10 (m, 1H, 4’H), 3,28 (s, 3H, 5’-S02CH3), 2,65-2,4 (m, 2H, 2’H), 1,89 (d, 3H, J5.6 = 1,3Hz, 5CH3).

Elemzési eredmények a C18H19N5O7S képlet alapján:

számított: C: 48,10, H: 4,26, N: 15,58, S: 7,13%,

talált: C: 48,00, H: 4,23, N: 15,39, S: 7,10%.

21. Példa

l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi-ß- D-eritro-pentofuranozil)-4-(dimetil-amino)-5-metil-2(lH)-pirimid inon előállítása

5’-acetil-3’-azido-3’-dezoxi-4-(l,2,4-triazolil)-ti midint száraz acetonitrilben oldunk szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában. 20 ekvivalens dimetil-amint adunk hozzá egyszerre, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyről az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot ammóniával telített metanolban oldjuk, az oldatot 30 percig keverjük. Ezután az oldatról az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. A cím szerinti vegyidet lassan kicsapódik az oldatból. A csapadékot kiszűrve fehér szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 157-159 °C.

UV (nm) pH 1-nél: 7max= 299,224 (g = 14900, 7900), 7min = 254 (g= 2500);

pH 13-nál: 7max= 287 (g= 14000), 7min= 243

(e= 6800).

HJ-NMR (DMSO-dé) (8): 7,63 (s, 1H, H6), 6,06 (t, 1H, Hl’, J= 6,53Hz), 5,22 (t, 1H, 5’OH, J=5,2Hz), 4,37-4,34 (m, 1H, H3’), 3,83-3,80 (m, 1H, H4’), 3,65-3,60 (m, 2H, H5’), 3,06 (s, 6H, N(CH3)2), 2,29-2,23 (m, 2H, H2’), 2,11 (s, 3H,

5-CH3).

Elemzési eredmények a Ci2HisN603 képlet alapján:

számított: C: 48,97, H: 6,16, N: 28,56%,

talált: C: 49,06, H: 6,20, N: 28,50%.

22. Példa

l-(3’-Azido-2’,3’-didezoxi-6- D-eritro-pentofuranozil)-5-metil-2-(izopentil-oxo)-4(lH)pirimidi non előállítása

A cím szerinti vegyületet az l-(3’-azido-2’,3’-didezoxi-ß-D-eritro-pentofuranozil)-2- (benziloxo)-5-metil-4(lH)-pirimidinon 14. példában is18

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10