201952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-daunomicin és sói előállítására

HU 201952B

csökkentett nyomáson koncentrál juk. A koncentrátumhoz kloroformot adunk, és az elegyet intenzíven keverjük. Az oldhatatlan anyag diszpergálására és kicsapására ultrahangos kezelést alkalmazunk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, kloroformmal mossuk és szárítjuk.

0,5606g (kvantitatív hozam) 14-(trifluor-metánszulfönil-oxi)-daunomicin-hidrogén-kloridőt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságai az alábbiak.

Rf-érték: 0,40 (TLC lemez: Merck Art 5715; futtatóelegy. kloroform:metanol:ecetsav- 20:6:1)

IR-spektrum v max (cm-1): 3420 (OH, NH2), 1715 (C-O), 1615,1580 (C-O), 1270,1265,1170 (-OSO2CF3)

1 H-NMR-spektrum (DMSO-dó/TMS) 8 (ppm):

l, 17 (3H,d, J-6,5Hz,H-6’), 1,68 (lH,dd, J-l 1,8Hz, 3,4Hz, H-2’e), 1,90 (1H, széles t, J-l 1,8Hz, H-2’a),

2.09 (1H, dd. J-l 3,3Hz, 5,7Hz, H-8a), 2^9 (1H, széles d, J-13.3HZ, H-8e), 2,83 (3H, d, J-18,4Hz, H- 10a), 3,07 (1H, d, J-l 8,4Hz, H-lOe), 3,34-3,40 (1H,

m, H-3’), 3,99 (3H, s, -OCH3), 4,19 (1H, széles q, J-6,5Hz, H-5’), 4,94-4,99 (1H, m, H—), 5,28-5,30 (1H, m) H-l’), 5,25 (1H, d, J-19,8Hz, H-14), 5,33 (1H, d, J-19.8HZ, H-14), 5,58 (1H, s, -OH), 7,65- 7,70 (2H, m, H-2, H-3), 7,70-7,78 (2H, széles s, - NH£>, 7,92 (1H, d, J-3,7Hz, H-l).

^C-NMR-spektrum (DMSO-dó) S (ppm): 20,6 (C-6’), 32,2 (C-2’), 35,7 (C-10), 39,8 (C-8’), 50,7 (C-3’). 60,5 (-OCH3), 68,9 (C-14), 70,2 (C-4’, C- 5’), 73,4 (C-7), 83,1 (C-9), 103,2 (C-l’), 114,5.

114.6 (C-5a, C-l la), 122,9 (C-3), 123,7 (C-4a),

137.6 (C-lOa), 138,4,138,8 (C-12a, C-6a), 138,8 (CF3, Jcf— 320,4Hz), 140,1 ((C-2), 158,3 (C-ll),

159.9 (C-6), 164,7 (C-4), 190,1,190,2 (C-5, C-12), 211,1 (C-13).

(2) Adriamicin-hidrogén-klorid előállítása (2. reakcióvázlat)

0,200g (0,2797 mmól) (1) lépés szerint előállított 14-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-daunomicin-hid rogén-kloridot 20 ml vízben oldunk (pH 2,4), és az oldatot szobahőmérsékleten 25 órán keresztül keverve lejátszatjuk a hidrolízist. A reakcióelegyet 20 ml vízzel hígítjuk és kloroformmal kétszer extraháljuk. A vizes oldathoz nátrium-kloridot adunk, olyan mennyiségben, hogy kb. 5%-os vizes oldatot kapjunk, majd 4:1 térfogatarányban kloroformot és metanolt adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,4-re állítjuk. A vizes fázist kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, és a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk.

0,1074 (70,7%) adriamicint kapunk, szabad formában.

A szabad formában lévő adriamicint 10 ml 10:1 térfogatarányú kloroform-metanol elegyben oldjuk, és hozzáadunk 0,234 ml 1 n metanolos hidrogén-klorid-oldatot (f-1,013; 1,2 ekvivalens, 0,2374 mmól). A reakcióelegyet koncentrálva csapadékot kapunk. A koncentrátumot leszűrjük. A szűrletet kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével, majd kloroformmal mossuk és szárítjuk.

0,1023 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely3

nek relatív tisztasága HPLC meghatározás szerint 94,1%, 14-bróm-daunomicin-hidrogén-klorídból számított összhozama 63,1%, és fizikai tulajdonságai az alábbiak:

Olradáspont: 203-205 'C (bomlás közben).

[óid- +250,8" (c- 0,096, metanol).

UV-spektrum W (metanol) nm: 531,495,480.

IR-spektrum vinax (cm' ): 3370 (-OH, -NH2), 1725 (C-O), 1610,1580 (C-O).

NMR-spektrum (DMSO-dó/TMS) 6 (ppm): 1,16 (3H, d, J-6Hz,H-6’), l,67-l,99(2H,m,H-2’), 1,99- 2,21 (2H, m, H-8), 2,80-3,00 (2H, m, H-10), 3,55- 3,70 (1H, m, H-4’), 3,99 (3H, s. -OCH3), 4,08-4,17 (1H, m, H-5’), 4,60 (2H, s, H-14), 4,89 (1H, m, H-7), 5,28 (1H, m, H-l’), 5,50 (1H, s, 9-OH), 7,52-7,70 (2H, m, H-2, H-3), 7,80 (1H, d, J-3Hz, H-l), 7,92- 8,12 (2H, m, -NH2), 13,25 (1H, széles s, Ar-OH), 14,08 (lH,s,Ar-OH).

2. példa

Adriamicin-hidrogén-klorid előállítása a 14- (trifluor-metánszulfonU-oxi)-daunomicin izolálása nélkül

1,00 g (1,555 mmól) 14-bróm-daunomicin-hidrogén-klorid — amelyet a 4.360.664. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2. példája szerint állítunk elő—5 ml dimetU-formamiddal készült, barna reakcióedényben lévő oldatához nitrogénatmoszférában 0,751 g (2,923 mmól) ezüst-trifluor-metánszulfonátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A csapadék formájában kivált ezüst-bromidot szűréssel elválasztjuk és dimetU-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük.

Az elegyhez 40 ml vizet adunk, és a pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-6,5 értékre állítjuk, majd a hidrolízist 0,5 órán keresztül le játszat juk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk. A hígított elegy pH- ját 1 n sósavoldattal 3,5-re állítjuk, és kloroformmal kétszer mossuk. A vizes fázishoz metanolt adunk, és a vizes fázis pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 8-9-re állítjuk. Az oldatot ezután kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert koncentrálással eltávolítjuk és hozzáadunk 1,05 ml 1 n hidrogén-klorid-oldatot (metanolban, f- 1,013). Az adriamicin-hidrogén-kloridot ezután kloroformmal kicsapjuk. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet kloroform és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével mossuk, és szárítjuk.

0,632 g (94,7%) adriamicin-hidrogén-kloridot kapunk, a hozam 14-bróm-daunomicin-hidrogénkloridból 70,1%. A termék fizikai-kémiai jellemzői azonosak az 1. példa szerinti termék megfelelő adataival.

4

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

l.Eljárásaz(I)képletű 14-(trifluor-metánszulfonü-oxi)-daunomicin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 14-halogéndaunomicint — a képletben X jelentése halogénatom — vagy annak sóját fém-trifluor-metánszul-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3