201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201949 B

sítása során az elegyet legföljebb 2 órán át keverjük, ezután bepároljuk).

8. A heterociklusos karbonsav reakcióképes észterét használjuk fel (az észter előállítása során a heterociklusos karbonsavat dimetil-formamidban diciklohexil-karbodiimiddel és hidroxi-benzotriazollal reagáltatjuk). A 3-(amino-metil)-cefem-vegyületet trietil-amin jelenlétében, körülbelül 15-50 °C-on kapcsoljuk az aktivált észterrel; a reakció körülbelül 2-3 órát igényel.

9. A terméket HP20SS gyantán kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként ammónium-puffert és metanolt használunk.

10. A reakciót trietil-amint tartalmazó vizes acetonitrilben végezzük. Ezután az elegyet pH= 7 értékre semlegesítjük, majd körülbelül 1 óra elteltével pH = 4 értékre savanyítjuk, és a kapott elegyet

tisztítjuk.

11. Reagensként a karbonsav N-hidroxi-szukcinimiddel képezett aktivált észterét használjuk. A reakciót dimetil-szulfoxidban, trietil-amin jelenlétében végezzük.

12. A reakciót tetrahidrofurán és metanol Hegyében végezzük 6,7-di-acetoxi-izokumarinból kiindulva. A védőcsoportot pH = 8,5 értéken vizes ammóniával hasítjuk le.

13. A savkloridot di-acetoxi-származéka formájában használjuk fel, és a reakciót dimetil-formamid és diklór-metán Hegyében, 3 mólekvivalens N-metil-morfolin jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd bepároljuk, vízzel hígítjuk és pH-ját 3,5 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízben szuszpendáljuk, majd az acetoxi-csoportokat pH = 8,5 érté-17

ken lehasítjuk.

14. Az 51. és 52. példában a reakciót 1:1 térfogatarányú acetonitril:víz Hegyben, 2 mólekvivalens N-metil-morfolin jelenlétében végezzük. A reak-5 cióelegy pH-ját N-metil-mofolin utánadagolásával a teljes reakció során 6,0 és 6,7 közötti értéken tartjuk.

15. A reakcióban a 3-(amino-metil)-7-[2-(amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-/terc-butoxi-karbonil/-l-10 metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbo

nsavból indulunk ki. A védett terméket a terc-butoxi-csoport lehasítása céljából 90%-os vizes trifluorecetsav oldatban 1 órán át 0 °C-on keverjük. Az acetoxicsoportokat ezt követően hasítjuk le.

15 16. A reakcióelegyhez az oldószer lepárlása előtt

2 N vizes sósavoldatot adunk. A terméket hidroklorid-só formájában kapjuk.

17. A reakció lezajlása után a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrlethez ecetsavat adunk, az 20 oldatot betöményítjük, majd vizes nátrium-acetát

oldathoz adjuk. Az így kapott oldatot tisztítás céljából HP20SS gyantán kromatografáljuk, eluálószerként acetonitrikvíz elegyeket használunk.

A II. táblázatban felsorolt vegyületek NMR 25 spektrumainak adatait a III. táblázatban foglaljuk

össze. Az NMR spektrumokat 90, 200 vagy 250 MHz frekvencián, a következő összetételű oldószerekben vettük fel:

(A) oldószer: DMSO-CÍ6/CD3 COOD/CF3CO-30 OD

(B) oldószer: DMSO-dö/CDßCOOD

(C) oldószer: DMSO-dő

(D) oldószer: DMSO-CÍ6/CF3COOD

18

II. táblázat

A példa sorszáma

NMR spektrum vonalai (ppm)

2.

1,25 és 1,37 (2t, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,0-4,75 (m, 6H), 5,15 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,67 (s, 1H) (/A/ oldószerben)

3.

1,04 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,56 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,2-4,7 (m, 4H), 5,16 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,52 (s, 1H) (/A/ oldószerben)

4.

1,4 (t, 3H), 1,6-2,4 (m, 8H), 3,5-3,75 (2d, 2H), 3,95-4,4 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,12,7,65 és 8,68 (3s, 3H) (/A/ oldószerben)

5.

1,55 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,05 és 4,3 (2d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,0,7,2 és 8,6 (3s, 3H) (/AJ oldószerben)

6.

0,95 (t, 3H), 1,15-1,20 (m, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,95-4,6 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), (/A/ oldószerben)

7.

1,53 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,08 és 4,48 (2d, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 4,96

(s, 2H), 5,24 (d, 2H), 6,0 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,66 (s, 1H) (/A/oldószerben)

8.

1,55 (s, 6H), 3,3 (s, 2H), 3,5-3,75 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,35-4,70 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17,7,68 és 8,66 (3s, 3H), (/C/ oldószerben)

9.

1,4 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,5-3,75 (2d, 2H), 4,0-4,55 (2m, 4H), 4,65 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,12, 7,65, 8,7 (3s, 3H)(/A/ oldószerben)

10