201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201949 B

2-63. példa

A következő általános eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (VI) általános képletű vegyületeket:

A megfelelő 3-(amino-metil)-cef-3-em-4-kar- 5

bonsav dimetil-formamiddal készített oldatához + 10 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten (rendszerint -20 °C-on) körülbelül 2-3 mólekvivalens trietil-amint adunk, majd hozzáadjuk a megfelelő heterociklusos karbonsav-klorid diklór-metános 10

oldatát (illetve — ahol a II. táblázatban így jelöltük — a karbonsav reakcióképes észterének dimetilformamidos oldatát). A reakcióhoz legalább 1 mólekvivalens reakcióképes karbonsav-származékot használunk. Amikor a reakció teljessé válik (jellem- 15

zően 1-5 óra elteltével; a reakció lezajlását például vékonyrétegkromatográfiás vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük),

11

az oldószert lepároljuk. A kapott nyers terméket a következőképpen tisztíthatjuk:

(i) HP20SS gyantán oszlopkromatográfiás úton; eluálószerként metanol:víz:ecetsav (1%) elegyeket használunk és grádiens-eluciót végzünk; és/vagy

(ii) preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton reverz fázisú Ci8 szilikagél felhasználásával; eluálószerként acetonitril:víz:trifluor-ecetsav (0,1%) elegyet vagy metanol:ammónium-karbonát puffer elegyet használunk.

Egyes esetekben a hidroxilcsoportokat védett formában tartalmazó heterociklusos karbonsavszármazékokat használunk fel; ekkor a megfelelő, védett hidroxilcsoportokat tartalmazó cefem-származékokhoz jutunk. A védőcsoportokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le. AII. táblázatban feltüntetett megjegyzések ilyen műveletekre utalnak.

12

II. táblázat

(VI) általános képletű vegyületek

A példa R sorszáma

R1

Q

Megjegyzések

2.

Et

H

l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-1.

3.

CMe2COOH

Et

l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-1.

4.

1-karboxi-ciklopent-l-il-H

l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-2.

5.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-2

6.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-(n-butil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-2

7.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-allil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-8.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-(2-amino-etil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-3

9.

CH2CONHMe

H

l,4-dihidro-l-etil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-4

10.

CME2COOH

H

l,4-dihidro-l-(etoxi-karbonil-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-11.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-etil-5-nitro6,7-dihidroxi-4-oxo-kmolin-3-il-12.

Et

H

l,4-dihidro-l-etil-5-nitro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-13.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-(karbamoil-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolm-3-Ú-4„5.

14.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-etil-5-ciano-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-6

15.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-etil-5-acetamido-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-6.

16.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-4-oxo-5,8-dümeíil-ó,7-dihidroxi-kinolin-3-il-17.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-4-oxo-l-metoxi-6,7-dihidroxi-kinolin-3-il-1.

18.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-metoxi-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-1.

19.

Et

H

l,4-dihidro-l-(karboxi-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-7.

7