201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201949 B sokkal) állíthatók elő. Az (V) általános képletű karbonsavak ismertek vagy ismert módszerekkel (így a példákban közlendő eljárásváltozatokkal) alakíthatók ki. Az (V) általános képletű karbonsavak egy része új vegyidet; ezek előállítását a példákban ismertetjük. Az (V) általános képletű karbonsavakból ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő reakcióképes származékokat, például savhalogenideket. A találmány szerinti eljárás során szükség esetén a reakcióképes csoportokra védőcsoportokat vihetünk fel. Védőcsoportokként az adott reakcióképes csoportok átmeneti védelmére alkalmas bármilyen ismert csoportot alkalmazhatunk, és ezeket ismert módszerekkel vihetjük fel a védendő csoportra. A védőcsoportokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A lehasítás módszerét úgy választj uk meg, hogy a molekula egyéb csoportjai a lehasítás során ne vagy csak minimális mértékben károsodjanak. A következőkben példaként néhány jellemző védőcsoportot és azok lehasításának módszereit soroljuk fel. A felsorolásban a „rovidszénláncú” megjelölés előnyösen 1-4 szénatomos csoportokat jelöl. A karboxilcsoportokra védőcsoportként például észterképző alifás vagy aralifás alkohol vagy észterképző fenol, szilanol vagy sztannanol maradékát vihetjük fel (az alkoholok, fenolok, szilanolok vagy sztannanolok előnyösen legföljebb 20 szénatomot tartalmazhatnak). A karboxilcsoportokra felvihető védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok (így izopropil- és terc-butil-csoport), halogénezett rovidszénláncú alkilcsoportok (így 2-jódetil- és 2,2,2-triklór-etil-csoport), rovidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkil-csoportok (így metoximetil-, etoxi-metil- és izobutoxi-metil-csoport), rövidszénláncú alifás acil-oxi-rövidszénláncú alkilcsoportok (így acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil- és pivaloil-oxi-metil-csoport), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-rövidszénláncú alkilcsoportok (így l-/metoxi-karbonil-oxi/-etil- és 1- /etoxi-karbonil-oxi/-etil-csoport), aril-rövidszénláncú alkil-csoportok (így p-metoxi-benzil-, o-nitro-benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- és ftalidilcsoport), tri-(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoportok (így trimetil-szilil- és terc-butil-dimetil-szilil-csoport), tri-(rovidszénláncú alkil)-szilil-rövidszénláncú alkil-csoportok (így trimetil-szilil-etil-csoport) és 2-6 szénatomos alkenilcsoportok (így allil- és vinil-etil-csoport). A karboxil-csoportokra felvitt védőcsoportokat például savval, bázissal, fémmel vagy enzimes úton katalizált hidrolízissel távolítjuk el. A hidroxilcsoportra felvihető védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: rövidszénláncú alkanoilcsoportok (így acetilcsoport), rovidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (így terc-butoxi-karbonil-csoport), halogénezett rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (így 2-jódetoxi-karbonil és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csO- port), aril-rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok (így benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxikarbonil-, o-nitro-benzil-oxi-karbonil- és p-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoport), tri-(rövidszénláncú 7 alkil)-szilil-csoportok (így trimetil-szilil és terc-butil-dimetil-szilil-csoport) és aril-rövidszénláncú alkil-csoportok (így benzil-csoport). Két, egymással szomszédos szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport (például a katechin-váz hidroxilcsoportjai) együttes védelmére a hidroxilcsoportokat gyűrűs acetálcsoporttá, így metilén-dioxi-csoporttá is alakíthatjuk. Az aminocsoportra felvihető védőcsoportok például a következők lehetnek: formilcsoport, aralkilcsoportok (így benzilcsoport és szubsztituált benzilcsoportok, például p-metoxi-benzil-, nitrobenzil- és 2,4-dimetoxi-benzil-csoport, továbbá trifenil-metil-csoport), di-p-anizil-metil-csoport, furil-metil-csoport, acilcsoportok (így alkoxi-karbonil- és aralkoxi-karbonil-csoportok, például tercbutoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoport), trialkil-szilil-csoportok (így trimetil-szilil- és tercbutil-dimetil-szilil-csoport), alkilidéncsoportok (így metilidéncsoport), benzilidén- és szubsztituált benzilidéncsoportok, továbbá ftálimidocsoport. A találmány szerint előállított cef-3-em-származékok antibakteriális hatással rendelkeznek, és in vitro körülmények között a kórokozó baktériumokkal szembeni aktivitás laboratóriumi szűrővizsgálatára alkalmazott Gram-negatív és Grampozitív mikroorganizmusok széles választékával szemben fejtenek ki erős hatást. Az egyes hatóanyagok antibakteriális hatásspektrumát és hatáserősségét ismert módszerekkel határozhatjuk meg. Az új fec-3-em-származékok előnyös tulajdonsága, hogy p-laktamázok hatására nem érzékenyek, ami széles hatásspektrumukat is magyarázza. További előnyös tulajdonságuk, hogy in vitro körülmények között különösen erős aktivitást fejtenek ki Pseudomonas aeruginosa-törzsekkel és egyéb Gram-negatív aerob baktériumtörzsekkel szemben. A vegyületek antibakteriális hatását in vivo körülmények között az egérre kifejtett védőhatásuk vizsgálatával értékelhetjük. A találmány szerint előállítható ccf-3-em-származékok egyes képviselőinek előnyös tulajdonsága, hogy hatástartamuk hosszú (a vegyületek hatástartamát a kísérleti állatok szervezetében mért biológiai felezési idő vizsgálatával értékelhetjük). A találmány szerint előállítható új cef-3-emszármazékok — az ismert cef-3-em-származékokhoz hasonlóan — melegvérűekkel szemben viszonylag kevéssé toxikusak. A találmány szerint előállított cef-3-em-vegyületek egyes képviselőit egereknek a védőhatás előidézéséhez szükségesnél nagyobb dózist adtuk be; az állatokon a hatóanyag beadásának tulajdonítható toxikus tüneteket vagy nemkívánt mellékhatásokat nem észleltünk. Az I. táblázaban a hatóanyagok in vitro körülmények között kifejtett antibakteriális hatására jellemző adatokat (minimális gátló koncentráció fMGKf) közlünk. A vizsgálatokat Isosensitest típusú agaron végeztük, és a minimális gátló koncentrációt 104 telepképző egység/folt méretű inokulum agar-hígításával határoztuk meg. Az I. táblázatban a vizsgált mikroorganizmusokat betűjelzésekkel jelöltük; az egyes betűjelzések jelentése a következő: (A) Pseudomonas aeruginosa PU21 (A8101028) 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
