201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201946 B

17

18

punk. Víztartalom 12% (Karl Fischer).

IR spektrum (Nujol) vmax 3700-2100 (széles), 1760, 1720, 1660, 1555, 1520, 1350, 1300, 1290, 1240, 1215, 1170, 1155, 1120, 1030, 1000, 920, 860 és 755 cm'1.

Röntgen-sugár diffrakció minta (d közönként Angstrom egységekben és %-os intenzitás I-ben megadva): 12,5 (21); 9,97 (37); 9,51 (22); 6,79 (11); 6,33 (35); 5,29 (10); 4,76 (30); 4,63 (100); 4,39 (54); 4,32 (5); 4,18 (5); 4,09 (31); 3,91 (24); 3,78 (69); 3,69 (17); 3,61 (9); 3,52 (12); 3,48 (21); 3,42 (6); 3,33 (37);

3.15 (36); 3,07 (22); 3,02 (4); 2,96 (36); 2,85 (9); 2,78 (3); 2,75 (3); 2,65 (11); 2,59 (49); 2,50 (6); 2,44 (9); 2,38 (6); 2,31 (3); 2,27 (4); 2,20 (5); 2,16 (9); 2,10 (10); 2,05 (4); 2,01 (9).

9. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(k

arboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-aceta

mido]-cef-3-em-4-terc-butil-karboxilát

1,53 g 5. intermediert keverés közben feloldunk 15 ml metilén-kloridban és 2,9 g N,N-dimetil-acetamidban és az oldatot -35 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,41 ml foszforoxi-kloridot. Az elegyet -25-----20 °C-on egy óra hosszat keverjük, majd 1 g tozilát sóból vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal az 1. példa szerint előállított (6R,7R)-7-aminocef-3-em-4-terc-butil-karboxilát 15 ml metilénldoriddal képezett 2,9 ml N,n-dimetil-anilint tartalmazó oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 °C-on tartjuk 16 óra hosszat, majd vízzel és híg sósavval kétszer és ismét vízzel mossuk és az egyes mosások u tán a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepárolva habot kapunk, melyet 15 ml metilén-kloridban feloldunk és 5 g Sorbsil U30 szilícium-dioxid-oszlopon keresztül engedjük, 30 ml metilén-kloriddal eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kapott kis térfogatot 15 ml diizopropil-é terrel kezeljük. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában csapjuk ki. Termelés 1,2 g.

6 (CDCb) 1,57 (s, (CH3)3), 5,74 (s, OCHCO),

6.15 (m, H-7), 6,49 (d, H-3), 8,4-8,7 (m, NHCO és -OH).

10. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac

etamido]-cef-3-em-4-terc-butil-karboxilát

6,29 g 9. példa szerinti vegyületet 64 ml metanolban keverünk és 16 ml 1,4-dioxánban 20 °C-on keverünk és hozzáadunk 5,63 ml 60%-os perklórsavat.

3,5 óra múlva az oldatot hozzáadjuk 240 ml gyorsan kevert nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz. Az elegyet még egy óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezután feloldjuk etü-acetát és metilén-klorid 1:1 arányú elegyében és az oldatot 65 g Sorbsil U30 szilícium-dioxid-oxid oszlopra visszük, majd további oldószerrel eluáljuk. A megfelelő frakció bepárlásával 4 g cím szerinti vegyületet kapunk.

8 1,5 (s, (CH3)3), 5,06 (d, H-6), 5,61 (s, CHON),

5,8 (m, H-7), 6,41 (m, H-3), 9,0 (széles, -OH), 9,5 (d, NHCO).

10

15

11. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(k arboxi)-(3,4-dihidroxi-fenü)-metoxi-imino]-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid hidroklorid só

1,5 g 10. példa szerinti vegyületet feloldunk 6 ml hangyasavban keverés közben 20 °C-on 2,1 ekvivalens 0,35 ml koncentrált sósavat. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd szűréssel derítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 6 ml etilacetátot adunk a maradékhoz és az elegyet ismét bepárolva habot kapunk, ezt 6 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. A kapott szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a szüárd anyagot leszűrjük, etil-acetáttal kétszer mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a 7. példa szerinti termékkel azonos.

20

25

30

35

Gyógyszer példa

Injekciós száraz por

(6R,7R,2’Z,S)-7-{2-[2-amino-tiazol-4-ü]-2-[(karboxi)--(3,4-dihidroxi-fenü)-metoxi-iminoj-acetamido}-cef-3 -em-4-karbonsav

nátrium-karbonát

(vízmentes)

fiolánként

500 mg 99 mg

A két steril komponenst összekeverjük aszeptikusán és steril fiolákba töltjük. A fiola fejét steril nitrogénnel átöblítjük, lezárjuk, gumidugókat és fémzárat (bepermetezéssel alkalmazva) használunk. A terméket injekciós vízben feloldjuk vagy más megfelelő steril közeget használunk nem sokkal az alkalmazás előtt.

40

45

50

55

60

65

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek — ahol

R4a és R5a jelentése hidroxücsoport, valamint sóik vagy szolvátjaik, beleértve a hidrátjait is, vagy metabolikusan labilis észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése karboxil védőcsoport — vagy sóját vagy 7-N-szilil-származékát (Hl) általános képletű vegyülettel — ahol

R2 karboxil védőcsoport,

R3 hidrogénatom vagy amino védőcsoport,

R4 és R nidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, vagy együtt ciklusos védett diolcsoportot képez — vagy sójával vagy a (III) általános képletű vegyület acilezésre alkalmas származékával, előnyösen savhalogeniddel, szimmetrikus vagy vegyes anhidriddel, vagy aktivált észterrel acilezünk és adott és/vagy kívánt esetben a következő reakciók valamelyikét haj tjük végre bármilyen sorrendben:

i) kívánt esetben a karboxilcsoportot nem-toxikus metabolikusan labüis észtercsoporttá észterezzük,

ii) kívánt esetben bázissal vagy savval nem-toxikus sót vagy szóivá tot képezünk,

iii) az adott esetben jelenlevő karboxil védőcso10