201945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[3,2,1-de] [1,4]-oxazino[2,3,4-ij] [1,5]-naftiridin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201945 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és Rí lehet azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és ahol az -A-B- csoport jelentése (la), (lb), (le) vagy (ld) képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben a 13b- és a 13a-helyzetben lévő hidrogénatom lehet alfa- vagy béta-helyzetű és ez meghatározza a cisz és a transz diasztereoizomerek létezését. Hasonlóképpen a 12 helyzetű hidroxilcsoport is lehet alfa vagy béta helyzetű. Amikor Rí és R2 jelentése alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoportot jelent, de jelenthet ezenkívül n-butil-, izobutilcsoportot is. Amikor Rí és R2 alkoxiesoportot jelent, akkor előnyösen metoxi- vagy etoxiesoport a jelentése. Jelenthet azonban propoxi-, izopropoxi-, lineáris, szekunder vagy tercier-butoxiesoportot is. Az (I) általános képletű vegyület szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addiciós sóinál például a következő savakkal alkotott sókról van szó: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borkősav, borostyánkósav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, aszkorbinsav, alkán-monoszulfonsavak, például metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, propén-szulfonsav, alkán-diszulfonsavak, például metán-diszulfonsa%’, alfa, béta-e tán-diszulfonsav, aril-monoszulfonsavak, például benzol-szulfonsav és az aril-diszulfonsavak. A találmány tárgya közelebbről eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí vagy R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-, vagy etoxiesoport, bármely optikailag aktív izomer vagy racém elegy formájában, valamint eljárás ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott addiciós sói előállítására. A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az -A-B- csoport jelentése (la), (lb) vagy (ld) képletű csoport bármely optikailag aktív izomer vagy racém elegy formájában, valamint eljárás ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sói előállítására. A találmány különösen az alábbi vegyületek és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sói előállítására vonatkozik: [12RS-(12alfa, 13a alfa, 13b béta)]-(±)-2,3,5,6,10,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij](l,5]-naftiridin-12-ol; [12RS(12alfa, 13a béta, 13b alfa)]-(±)-2,- 3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[ 3,2,1—-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin-I2-0I; (13aRS-transz)-(±)-2,3,5,6,12,13,13a,13b-oktahidro-indolo[3,2,l-deKl,4]-oxazino[2,3,4-ij][l,5]-naftiridin; (13aRS-cisz)-(í)-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-indolo[3,2,l-de][l,4]-oxazino[2,3,4-ijj-11,5]-naftiridin-12( 13H )-on. Az eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése halogénatom és R jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet redukáljuk, és 0C) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet maleinsavanhidriddel reagéltatunk, és az igy kapott (V) általános képletű vegyületet észteresitjük, a kapott (Va) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, kinyerjük, vagy is) egy kapott (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű sav-kloriddal kondenzáltatunk, ahol R3 jelentése a fenti, és a kapott keveréket, amely (Va) általános képletű vegyületböl és (VII) általános képletű vegyületböl áll, vagy az oC) eljárással kapott (Va) általános képletű vegyületet gyűrűzáró reakciónak vetjük alá, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, majd a) a kapott (IXi) általános képletű vegyületet vizes perklórsavval (IX2) általános képletű perkloráttá alakítjuk, amelyet aa) vagy redukálunk és a kapott (X) általános képletű vegyületet, amelyben a 12b- és az 1-helyzetü hidrogénatom egymáshoz képest cisz helyzetű, savas közegben gyűrűzárásnak vetjük alá, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-B- csoport jelentése (la) általános képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetű hidrogénatomok cisz helyzetűek, kinyerjük, vagy ab) a (IX2) általános képletű vegyületet savas közegben, előnyösen sósavval gyűrűzárásnak vetjük alá és így a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol X ® jelentése az alkalmazott savból származó anion, amelyet redukálunk, és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az -A-B- általános képletű csoport jelentése (la) képletű csoport, és a 13b- és 13a-helyzetü hidrogének transz helyzetűek, kinyerjük, vagy b) a kapott (IXi) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus közegben gyűrűzárásnak vetjük alá, és a savas közegben kapott (XI) általános képletű vegyületet, ahol X® jelentése a fenti, illetve a bázikus közegben kapott (XII) általános képletű vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
