201941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-amino-alkohol előállítására
7 HU 201941 B 8 kát leszűrtük, és Így 5,0 g cím szerinti oxálsavas sót kaptunk. 5. példa [1R- (loC,2/3,3ß (S*),4oC) ]-3-{[ (2-Hidroxi-l -fenil--etil)-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-metanol A 3. és a 4. példa szerinti eljárással, de az 1. példa szerinti savat a 2. példa szerinti savval helyettesítve, a cím szerinti L izomert kaptuk. 6. példa [lS-(lcC,2ß,3ß(S*),4cC)]-3-{[N-(Etoxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-l-fenil-etil)-amino]-metil}-7- -oxa biciklo[2.2. l]heptán-2-metanol 1,01 g (0,00361 mól) 3. példa szerinti alkohol 20 ml tetrahidrofuránban levő oldatához hozzáadtunk 0,5 g kálium-karbonátot és 5 ml vizet, és az elegyet le hű tót tűk 5 °C-ra. A reakcióelegyhez ezután 0,6 ml klór-hangyasav-etilésztert adtunk keverés mellett, eközben a hőmérsékletet körülbelül 5 °C-on és a pH-t körülbelül 10 értéken tartottuk. Miután a pH-t 2 órán át körülbelül 10 értéken tartottuk, a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés a reakció befejezését mutatta. A szokásos etil-acetátos extrahálással 1,27 g (100X) cim szerinti terméket kaptunk. Rf == 0,6 (18 : 1 : 1, CH2CI2 : HOAc : MeOH). 7. példa [lS-(loC,2ß,3ß(S*),4aC)]-3-[(2-Oxo-4-fenil-3-oxazolidinil)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2- - metanol A 6. példa szerinti vegyületet feloldottuk 10 ml metanolban, és 1 ml metanolos, 0,0036 mólos nátrium-metoxid-oldattal kezeltük. Ezután 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a szokásos extrakciós befejező művelettel 1,05 g (95X), 131-133 °C olvadáspontú, cim szerinti vegyületet kaptunk, [c£]d = -49,0° (c = 1, CHCb). 8. példa [1S-(1 oC,2ß, 3ß,4oC)]-3- (Amino-metil)-7-oxa biciklo[2.2.1 ]heptán-2-metanol 200 ml cseppfolyós ammóniában oldott 0,4 g (0,057 mól) lítiumhoz -78 °C-on hozzáadtunk 25 ml tetrahidrofuránban oldott 0,7 g (0,0023 mól) 7. példa szerinti vegyületet. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, hozzáadtunk 3 ml terc-butanolt, és folytattuk a keverést 20 percen át. Vékonyréteg-kromatográfiás elemzést végeztünk, az elemzés nem mutatott ki kiindulási anyagot. A reakcióelegyet 5 g ammónium-kloriddal kvencseltük, majd az ammóniát hagytuk elpárologni szoba-' hőmérsékleten egy éjszakán át. A kapott maradékot 20X-OS sósavoldattal megsavanyitottuk, majd 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves réteget eldobtuk. A vizeB fázist meglúgositottuk 20X-os NaOH-oldattal úgy, hogy pH-ja 9,0 legyen. 5 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot (Z-Cl) adtunk hozzá, a hőmérsékletet 5-10 °C között és a pH-t 8 értéken tartottuk. A pH stabilizálódása után a reakciót leállítottuk, és 3 x 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extrahálást kővető bepárlással 5 g szilárd terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 ml etil-acetátban, az oldatot 100 ml metanollal hígítottuk, majd hidrogéneztük 1,0 g 18X Pd(0H)2-t tartalmazó aktivszén-katalizátor segítségével. 1 óra elteltével a katalizátort leszűrtük, az oldószert elpárologtattuk forgó elpárologtató segítségével, és Így 0,5 g olajos maradékot kaptunk. Ezt a maradékot feloldottuk 5 ml vízben, majd extraháltuk 2 x 20 ml etil-acetáttal, és az etil-acetátos réteget eldobtuk. A vizes réteget forgó elpárologtató segitségével bepároltuk, és Így 0,4 g (96X) átlátszó olajos, cim szerinti amino-alkoholt kaptunk szabad bázis formájában. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés egyetlen foltot mutatott, Rf = 0,3 (1 : 1 : 1 : 1; MeOH : HOAc : EtOAc : CH3CN). Az anyagból 0,2 g-t feloldottunk 2 ml etanolban, és 1 ml éteres sósavoldattal kezeltük. Az oldószert elpárologtattuk, majd kristályosítottuk az anyagot, és Így 0,22 g (89X), cim szerinti alkohol-hidrokloridot kaptunk, olvadáspontja 145-148 °C; [oC]d = -14,9°; [dC]36S = -42,8° (c = 1, MeOH). 9. példa [ 1R~( lcC,2ß,3ß,4cC) ]-3- (Amino-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]heptán-2-metanol A 6., 7. és 8. példa szerinti eljárással, de a 3. példa szerinti alkoholt az 5. példa szerinti alkohollal helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kaptuk. 10. példa [lS-(lcC,2ß,3ß(S*),4cC)]-3-{((l-Fenil-etil)-amino]-karbonil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-sav Az 1. példa szerinti eljárással, de a D-fenil-glicin-terc-butilésztert D-fenetil-aminnal helyettesítve a cim szerinti vegyületet kaptuk; kristályositás után a kitermelés 23X volt, a vegyület olvadáspontja 141-142 °C; [oC]d = +75,6° (c = 1, MeOH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
