201938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[2,1-b]kinazolin- és imidazo[1,2-a]pirido[2,3-d]pirimidin-5(3H)-on származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201938 B 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü vegyületek, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, hörgótágitó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport,-NRj R] jelentése kis szénatomszámú di&lkil-amino-, 1-piperidinil-, 1-homopiperidinil- vagy 4-morfolinil-csoport és X jelentése -CH= vagy -N=. A fenti halogénatom lehet fluor-, klórvagy brómatom. A kis szénatomszámú alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, és lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport. A fenti vegyületeknek gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett savaddiciós sói a találmány céljaira a fenti aminokkal egyenértékűen alkalmazhatók. Ilyen sók például (a) a szervetlen savakkal - mint pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, stb. - és (b) a szerves savakkal - mint pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroBzólősav, malonsav, borostyánkósav, fumársav, borkósav, citromsav, aszkorbinsav, almasav (oxiborostyánkósav), maleinsav, hidroxi- és dihidroxi-maleinsav, benzoesav, fenil-ecetsav, 4- -amino-benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, antranilsav, fahéjsav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, 2-acetoxi-benzoesav, mandulasav, stb. - és (c) a szerves szulfonsavakkal, például metánBZulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik hórgótágitó hatásúak, így tüdőrendellenességek, például bronchilis asztma kezelésében alkalmazhatók. A találmány további tárgya eljárás a hörgők tágítására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. A tailmány szerinti módon előállított készítményeket úgy alkalmazzuk, hogy az arra rászoruló állatnak az (I) áltainos képletü vegyületek vagy gyógyászatiig elfogadható sóik közül egyet vagy többet az emlősnek belsőleg beadunk oly módon, hogy a hatóanyag a bronchialis vagy trachealis (hörgővagy légcső-) szöveteivel lépjen érintkezésbe. A készítményeket beadhatjuk (a) parenterálisan, például intravénásán, intraperitoneálisan vagy intramuszkuláris injekció formájában, (b) a gyomor/bélrendszerbe, például orális vagy rektális beadással, hogy a készítmény a vérkeringésbe jusson be vagy (c) intratracheálisan, például spray, aerosol vagy száraz por belélegeztetése útján. A készítmény farmakológiailag hatásos mennyisége, vagyis azon mennyiség, mely elegendő ahhoz, hogy a hörgők görcsös öszszehúzódását meggátolja vagy csökkentse, sokféle tényezőtől íügg, Így például a kezelendő emlős méretétől, fajtájától, és életkorétól, attól, hogy milyen vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sót alkalmazunk, a beadás módjától és gyakoriságától, a görcsös állapot vagy az azt előidéző tényezők súlyosságától és az adagolás időtartamától. Az egyeB esetekben beadandó mennyiséget a hagyományos dózismeghatározási eljárásokkal - például a különböző dózisokban kifejtett hörgőtágitó hatás megfigyelésével - állapithatjuk meg. Közelebbről: a beadandó dózisok az állat testsúlyának 1 kg-jára számítva 0,1 és 250 mg közé esnek. Általában kívánatos, hogy egyedi dózisként a lehető legkisebb mennyiséget adjuk, mely megfelelő időrendben adagolva még kellő védelmet nyújt a hörgők görcse ellen. Általában előnyösen alkalmazhatók az orális egységdózisformák, például tabletták, kapszulák, rombuszgyógyszerek, paszták, szirupok, stb. A formulázással kialakíthatunk késleltetett hatóanyag-leadású készítményeket is. Gyors hörgőtágitó hatás elérésére előnyösen injektálható készítményeket vagy belélegezhető spray két és aeroszolokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás alkalmazásakor a hatóanyagot előnyösen készítménnyé dolgozzuk fel, mely az imidazol vegyületekre, illetve gyógyászatiig elfogadható sóikra számítva körülbelül 5-90 súlyX gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A .gyógyászatiig elfogadható hordozóanyag' kifejezés azon nem toxikus és a felhasznáisi körülményekre nem érzékeny gyógyászati hordozóanyagokra vonatkozik, melyeket emlősöknek belsőleg beadandó készítmények formulázásához szoktak alkalmazni. E készítményeket a tabletták, kapszuik, rombuszgyógyszerek, cukorkák, végbélkúpok, paszták, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesíthető és felhabzó porok, steril, injektálható készítmények, permetezhető oldatok, aeroszolok céljára szolgáló szuszpenziók és inhalálásra szolgáló porok előállítására szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítjuk elő, és a kívánt típusú készítmény kialakításához hasznos egyéb adalékokat is tartalmazhatnak. Az alkalmas gyógyászati hordozóanyagok és formulázási módszerek megtalálhatók a szokásos irodalmi forrásokban (ld. például: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvani). A hörgőtágitó hatás vizsgáita céljából a vizsgált vegyületeket him Hartley-Duncan tengerimaicoknak adtuk be intraperitoneális injekciók aikjában. A vizsgált vegyületek beinjektáláBától számítva 15 perctől 4 óráig terjedő idő múlva a tengerimalacokat hisztamin aeroszol hatásának tettük ki. Ennek hatására a kezeletlen állatok elájultak. Az állatokat megfigyeltük, az ájult állapotban töltött időket feljegyeztük. A vizsgált vegyületekből általában az LDso-nek megfelelő mennyiség 30%-át adtuk be intraperitoneálisan. A fenti módon vizsgálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hörgőtágitó hatást mutatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
