201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására

13

HU 201935 B

B) 57,5 g 15A) lépésben leirtak szerint nyert fenolt 320 ml ecetsavban és 120 ml 20%-os kénsavban oldunk és 45 percen át forralunk visszafolyatós hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, jégre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot 200 ml 10X-os nétrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 700 Pa nyomáson vákuumdesztillál- 10 va a 83-85 °C hőmérsékleten gyűjtött frakcióként 36,3 g 2,2-dimetil-krománt kapunk.

C) 1,6M n-butil-lítium hexános oldatához és 150 ml dietil-éterhez egy óra leforgása alatt szobahőmérsékleten hozzáadunk 27 g 2,2-dimetil-krománt dietil-éterben oldva. Az oldatot visszafolyatós hűtő alatt forraljuk 160 percen keresztül, lehűtjük és szárazjég/ /dietil-éter keverékéhez öntjük. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, je- 20 ges vízhez öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulféttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk 21 g szilárd anyagot nyerve. A vizes fázist savanyítjuk, a kapott csapadékot 25 dietil-éter/etil-acetát eleggyel extraháljuk.

Az extraktumot vizzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepéroljuk, 9 g szilárd anyaghoz jutva. A kinyert két szilárd terméket egyesítjük, szili- 30 kagélen kromatografáljuk, eluensként etilacetát/toluol 10:90 elegyet használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, 9,8 g 2,2-dimetil-kromán-8-karbonsavat nyerve.

Op.: 90-92 °C.

Elemanalizis a CizHuOa képlet alapján:

számított: C: 69.89, H: 6.84X;

mért: C: 69.84, H: 7.12X.

16. példa

Az endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-benzo [b] tiofén-7-karboxamid-[ (Z)-2-buténdioát] előállításához 8,8 g 2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzo[b]tiofén-7-karbonsavból és 119 g tionil-kloridból álló reakciókeveréket 3 órán ét forralunk 50 visszafolyatós hűtő alatt. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményitjük, toluolt adunk hozzá és az azeotropot ledesztilláljuk, száraz toluolt adunk hozzá, és az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük. 7 g tropamin to- 55 luolos oldatát adjuk cseppenként hozzá, és a reakciókeveréket egy éjszakán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Miután lehűlt, jeges vízhez adjuk, meglúgosltjuk és dietil-éter/ /etil-acetát eleggyel extrahéljuk. A szerves 60 fázist kétszer mossuk 6n sósavval. Az egyesített vizes extraktumokat lehűtjük, nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk és etil-acetáttal extrahéljuk. Az etil-acetátos extraktumot vizzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal 65

száritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk 11,6 g kívánt terméket kapva szabad bázis alakjában. A termék egy olajos anyag. Ebből elkészítjük a maleát sóját, melyet etil- 5 -alkohol/dietil-éter/etil-acetát elegyból kristályosítunk 11,5 g kívánt termékhez jutva. Op.: 197-199 °C.

NMR, MS alapján azonosítva.

Elemanalizis a C23HMN2O5S képlet alapján:

számított: C: 61.86, H: 6.77, N: 6.27X;

mért: C: 61.58, H: 6.84, N: 6.10X.

14

15 17-42. példa

Az alábbi termékeket a megfelelő karbonsavból állítjuk elő a savkloridon át a 16. példában leirtak szerint, a tropán megfelelő amin- vagy alkoholszármazékát használva.

17. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8- -metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid [(Z)-2-buténdioát], (61X). Op.: 163-164 °C.

Elemanalizis a C23H30N2O6 képlet alapján:

számított: C: 64.17, H: 7.02, N: 6.51X;

mért: C: 64.20, H: 7.25, N: 6.29X.

18. Endo-4-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7- -benzofurán-l-karboxamid [(Z)-2-butén-dioát], (100X).

Op.: 198-200 °C.

Elemanalízis a C23H29CIN2O6 képlet alapján:

35

számított: C: 59.42. H: 6.29, N: 6.03X;

mért: C: 59.58, H: 6.38, N: 6.23X.

19. Endo-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N- (8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-7-40 -benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát], (74X).

Op.: 184-186 °C.

Elemanalizis a C23H28CIN2OS képlet alapján:

45 számított: C: 59.42, H: 6.29, N: 6.03X;

mért: C: 59.23, H: 6.18, N: 6.14X.

20. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8- -metil-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il)-5-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-butándioát], (83X). Op.: 193-195 °C.

Elemanalizis a CzaHaoNzOí képlet alapján:

számított: C: 64.17, H: 7.02, N: 6.51X;

mért: C: 63.89, H: 6.85, N: 6.42X.

21. Endo-2,3-dihidro-2,2,5-trimetil-N-(8- metil-8-azabiciklo [3.2.1] okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát], (65X).

Op.: 173-174 °C.

Elemanalizis a C24H32N2O6 képlet alapján:

számított: C: 64.85, H: 7.26, N: 6.03X;

mért: C: 64.59, H: 7.41, N: 6.29X.

22. Endo-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8- metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il )-4-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioót], (27X).

9