201935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT antagonista hatású kondenzált-heterociklusos-karbonsav-származékok előállítására

21

HU 201935 B

22

59. példa

Az endo-5-((dimetil-amino)-szulfonil]-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-l-il )-7-benzof urán- kar boxamid-[ (Z)-2-buténdioát] előállítását az alábbi reakciólépéseken keresztül valósítjuk meg:

A) 58 g klór-szulfonsavat lehűtünk 10 °C hőmérsékletre és 19,2 g 2,2-dimetil-2,3-dihidro-7-benzofurén-karbonsav 300 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk lassan hozzá, a hőmérsékletet 10-15 °C között tartva. Amikor a hozzáadás teljes, a reakciókeveréket jeges fürdőben kevertetjük 2 órán keresztül. A reakciókeveréket jeges vízhez öntjük, a nyert fehér csapadékot szűréssel kinyerjük. A kiszűrt szilárd anyaghoz hozzáadunk 200 ml 10 °C hőmérsékletre hűtött 40%-os vizeB dimetil-amint. Egy éjszakán keresztül kevertetünk, majd a reakciókeveréket 6n sósavval megsavanyitjuk. A keletkezett fehér csapadékot kiszűrjük, etil-acetát/hexán elegyben kristályosítjuk, 5,7 g 5-[(dimetil-amino)-szulfonil]-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7- -benzofurán-karbonsavat nyerve.

Op.: 211-212 °C.

Elemanalizis a Ci3Hi7NSOs képlet alapján:

számított: C: 52.16, H: 5.72, N: 4.68%;

mért: C: 52.44, H: 5.79, N: 4.64%.

B) 5,7 g a fentiek szerint előállított benzofurán-karbonsavat savkloriddá alakítunk és tropaminnal reagáltatunk a 16. példában leírtak szerint. 7 g endo-5-[(dimetil-amino)-szufonil]-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(8- -metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-7-benzof urén-karboxamid-[(Z)-2-buténdioét]-ot kapunk. Op.: 202-203 °C.

Elemanalizis a C25H3SN3SO8 képlet alapján:

számított: C: 55.85, H: 6.56, N: 7.82%;

mért: C: 55.93, H: 6.56, N: 7.65%.

60. példa

A 2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-( 1-azabiciklo[2.2.2] -okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát] előállításához a 2,4 g 2,3- -dihidro-5-klór-2,2-dimetil-N-(l-azabiciklo[2.2.2] okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamidból, 0,51 g trietil-aminból, 0,3 g 5% palládium/ /szén katalizátorból és 100 ml etanolból álló reakciókeveréket 4,2.10'* Pa nyomáson hidrogénezzük 40-50 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül. A reakciókeveréket lehűtjük, szűrjük, csökkentett hőmérsékleten bepároljuk és maleát sóvá alakítjuk. Etil-alkohol/dietil-éter elegyből kristályosítva 2,0 g kívánt termékhez jutunk.

Op.: 182-185 °C.

Elemanalízis a C22H28N2O6 képlet alapján:

számított: C: 63.45, H: 6.78, N: 6,73%;

mért: C: 63.58, H: 6.91, N: 6.86%.

61. példa

Az endo-2,2-dimetil-6-klór-N-(8-raetil-8- -azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-8-kroraán-kar boxamid-[(Z)-2-buténdioát] előállításához a 48. példában leírtakat követve 1,96 g endo-2,2- -dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3- -il)-8-kromán-karboxamid-[(Z)-buténdioát]-ot 50 ml kloroform és 1,02 ml piridin elegyében reagáltatunk 1,24 g jód-benzol-dikloriddal. Feldolgozás és etil-alkohol/dietil-acetát elegyben történő kristályosítás után 350 mg kívánt terméket nyerünk.

Op.: 210-211 °C.

Elemanalizis a C29H31CIN2O6 képlet alapján:

számított: C: 60.18, H: 6.52, N: 5.85%;

mért: C: 59.94, H: 6.47, N: 5.75%.

62. példa

Az endo-2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-7- -benzof urán-kar boxamid-[(Z)-2-buténdioát] előállításához 1,4 g endo-2,3-dihidro-5-metoxi-2,2-dimetil-N-(8-metil-8-azabiciklo-[3.2.1]okt-3-il)-7-benzofurán-karboxamidot és

11,5 g piridin-hidrokloridot melegítünk 180 °C hőmérsékleten, nitrogén gáztér alatt 3 órán keresztül. A megolvadt keveréket jégre öntjük és egy éjszakán ét kevertetjük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, etil-acetáttal extraháljuk és a lúgos oldatba szén-dioxid gézt buborékoltatunk, hogy beállítsuk a pH-t. Az etil-acetátos extraktumot bepároljuk, majd maleátsóvá alakítjuk. Etil-alkohol/dietil-éter elegyben kristályosítva 114 mg kívánt terméket kapunk.

Op.: 228-231 °C.

Elemanalízis a C23H30N2O7 képlet alapján:

számított: C: 61.87, H: 6.77, N: 6.27%;

mért: C: 61.67, H: 7.00, N: 6.21%.

63. példa

A megfelelő savkloridból és 8-benzil-tropamin-szérmazékból az alább felsorolt benzilszármazékokat állítjuk elő. Ezek a vegyületek alkalmas köztitermékek, amennyiben védócsoportjukat eltávolítjuk (lásd a 64. példát) és megfelelő alkilezószerrel alkilezünk (lásd a 65. példát).

Endo-2,3-dihidro-2-metil-N-(8-benzil-8- -azabiciklo[ 3.2.1 ]okt—3—il )-7-benzof urán-karboxamid-[(Z)-2-buténdioát] (70%).

Op.: 183-184 °C.

Elemanalízis a C2SH32N2O6 képlet alapján:

számított: C: 68.28, H: 6.55, N: 5.69%;

mért: C: 67.98, H: 6.54, N: 5.39%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13