201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 201933 B 12 7-klór-5-fenil-l-metil-spiro[lH-l,4-benzodia-zepin-3,4’-piperidinJ-2(3H)-on 26 g (0,53 mól) 7-klór-l-metil-5-fenil-1 ’-benziloxikarbonil-spiro[ 1H-1,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on 250 ml 40- -60 °C—os petroléterrel készített oldatához keverés közben 0 °C-on 30 ml HBr-jégecet-oldatot (mintegy 38%-os) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át reagáltatjuk. Utána a felülúszó petrolétert leöntjük, a viszkózus maradékhoz vizet adunk, és a vizes fázis pH-értékét vizes ammónium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, majd oszlopkromatográfiásan (Kieselgel 60 Merck; metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegye, amelyhez 5% tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk) tisztítjuk. Az olajos bázist diklór-metánban oldjuk és az oldathoz sósavas dietil-étert adunk: a hidroklorid kristályosán kiválik. Hozam: 29%, a színtelen kristályok 200-205 °C-on olvadnak. A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint 7-klór-5-fenil-l’-benzil-l-metil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-onból állítjuk eló. 3. példa 4. példa 7-klór-5-fenil-l ’-metil-spirol lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2(3H)-on 1 g (2,9 mmól) 7-klór-5-fenil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on és 0,0029 mól (55-50%-os diszperzió alakjában alkalmazott) nátrium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét 25 °C-on 30 percen át keverjük, majd 0,41 g (0,0029 mól) metil-jodidot adunk hozzá 0°C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, 25 °C-on 1 további órán át keverjük, utána szűrjük, oldószer-mentesitjük és 50 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, és a terméket oszlopkromatográfiásan (aluminium-oxid 90, Il-III-aktivitású /Merck/: diklór-metán, ciklohexán és metanol 3:6:1 arányú elegye) tisztítjuk. Az oldószer elpárologtatósa után kapott olajos bázist dietil-éterben oldva, 8Ó6avas dietil-éterrel hozzáadva kapjuk a hidrokloridot színtelen kristályok alakjában. Hozam: 56%, op.: 287 °C. 7-klór-5-fenil-l,-benzil-l-metil-spiro[lH-l,4--benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on 3,0 g (0,0069 mól) 7-klór-5-fenil-l’-benzil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 25 °C-on 0,3 g (0,007 mól) nátrium-hidridet adunk 55-60%-os diszperzió alakjában. Az elegyet 20 percen át keverjük, 0 °C-ra hűtjük, 1,0 g (0,0065 mól) metil-jodid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 25 °C-on 3 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiós módszerrel tisztítjuk (Kieselgel 60 /Merck/: diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye). Az olajos bázis lassan kristályosodik. A színtelen kristályok 169- -170 °C-on olvadnak. Hozam: 2,9 g (96%). 5. példa 6. példa 7-klór-5-fenil-l,l ’-dimetil-spiro[ 1H-1,4- benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2(3H)-on 0,6 g (1,6 mmól) 7-klór-5-fenil-l’-metil-spiro[ lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 70 °C-on, 0,1 g nátrium-hidriddel (55-60%-os diszperzió) reagáltatjuk. 30 perc elteltével az elegyet 25 °C-ra hütjük és 0,22 g (1,6 mmól) metil-jodid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A tisztítást oszlopkromatográfiás módszerrel, II—III. aktivitású aluminium-oxid 90 adszerbenssel (Merck), futtató elegyként ciklohexán, diklór-metán és metanol 6:3:1 arányú elegyét alkalmazva végezzük. A kapott bázisból sósavas dietil-éterrel állítjuk elő a hidrokloridot. Hozam: 0,4 g hidroklorid (az elméleti hozam 67%-a), op.: 214 °C. 7. példa 5-metil-l ’-benzil-spiro(lH-l,4-benzodiazepin-3,4 ’-piperidin]-2(3H)-on 5,4 g (0,04 mól) 2-amino-acetofenon és 13,0 g (0,04 mól) l-benzil-4-amino-4-piperidinkarbonsavklorid-dihidroklorid (előállítva 9,4 g /0,04 mól/ l-benzil-4-amino-4-karboxipiperidinből, feleslegben vett foszforpentakloriddal 25 °C-on diklór-metánban végzett reagóltatás útján) 400 ml diklór-metánnal készített elegyéhez keverés közben 0 °C-on nitrogéngáz alatt 12,2 g (0,12 mól) trietil-amin 100 ml diklór-metánnal készített olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
