201931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karba-(1-detia)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
5 HU 201931 B 6 penzióhoz hozzáadunk 3,2 ml (36,7 mmól) oxél-kloridot, és 60 °C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. Ekkorra a gázfejlódés megszűnik, és a reakcióelegy homogén lesz. Csökkentett nyomáson eltávolitva az oldószert, sűrű olaj alakjában megkapjuk a kívánt savkloridot. 4. példa Imin előállítása benzil-aminból és 3-metoxi-cinnamaldehidból 4,27 g (26,33 mmól) 3-metoxi-cinnaraaldehid 40 ml toluolban készült oldatához hozzáadunk 2,73 ml (25,9 mmól) benzil-amint. Az oldatot rövid időre 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a lehűtés alatt zavarossá válik a kivált víztől. Argonnal átöblitett 18 g frissen aktivált 4A molekulaszitát adunk a reakciókeverékhez, és szobahőmérsékleten hagyjuk állni 16 órán keresztül. Az iminoldatot közvetlenül használjuk fel az ezt követő ciklizálási reakciólépéshez. 5. példa Az l-benzil-3ß-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3- -il)-4/i-(3-metoxi-sztiril)-azetidln-2-on előállítása Az oxazolidinon-savkloridot 70 ml diklór-metánban oldjuk, -78 °C hómérsékletűx-e hűtjük, és 5,0 ml (35,9 mmól) trietil-amint adunk hozzá. Finom leülepedő csapadék keletkezik az elkövetkező 15 perc alatt. Egy kanülön keresztül az előzőek szerint előállított imin toluolos oldatát adjuk a reakciókeverékhez. Az iminoldatból kiszűrt szitát 2x xlO ml diklór-metánnal mossuk, és a mosófolyadékot is hozzáadjuk a reakciókeverékhez. A hűtöfürdőt eltávolítjuk, a keveréket hagyjuk 0 °C hőmérsékletűre melegedni, és ezen a hőfokon tartjuk 2 órán át. A reakciókeveréket 200 ml diklór-metánhoz öntjük, 50 ml 0,5M borkósav-oldattal és 50 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vöröses, olajos maradékig pároljuk. Kb. 150 ml 30% hexánt tartalmazó etil-acetátból kristályosítva, 6,87 g kívánt vegyületet nyerünk fehér tűs kristályok alakjában. Az anyalúgot 170 g szilikagélen 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva, további 1,9 g azetidinonhoz jutunk (összesen 8,77 g; 80%). 40% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal tovább eluálva, megkapjuk a minor izomert, amit szilikagélen kromatografálva tisztítunk tovább, eluensként 30% hexánt tartalmazó etil-acetátot használva. A főizomer adatai: Op.: 142-143 °C. [o;]dh=+46,40 (c=1,0, CHCb). IR (CHCb): 3020, 1760, 1600, 1410 cm*1. lH-NMR (CDCb): delta: 7,45-6,75 (m, 14H, ArH), 6,45 (d, 1H, J=16Hz), ArCH=CH), 5,81 (dd, 1H, J=16Hz, 8,9Hz, ArCH=CH), 4,88 (dd, 1H, J=8,9 és 7,4Hz, 0CH2CH), 4,61 (t, 1H,. J=8,9Hz, az OCH2CH egyike), 4,55 (d, 1H, J 25Hz, C-3 H), 4,53 (d, 1H, J=14,7Hz, az ArCH2 egyike), 4,23-4,12 (m, 3H, az ArCH2 egyike, az OCH2CH egyike és a C-4 H), 3,82 (s, 3H, OCH3). Elemanalízis a C28H26N2O4 képlet alapján: számított: C: 73.99, H: 5.77%; mért: C: 74.06, H: 5,74%. fi. példa Az 5. példában leírtak alapján benzil-aminból és cinnamaldehidböl előállított iminból és 4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-kloridból l-benzil-3ß-[4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-3ß-sztiril-azetidin-2-ont állítunk elő. Op.: 186,5-187,5 °C. [oC]d22=+56,9° (c=l,7, CHCb). IR (CHCb): 3010, 1760, 1500, 1460, 1410 cm*1. 1H-NMR (CDCb), delta: 7,45-7,10 (m, 15H, ArH), 6,48 (d, 1H, J=16Hz, CH=CH-Ar), 5,87 (dd, 1H, J=9 és 16Hz, CH=CH-Ar), 4,88 (dd, 1H, J=7,4 és 8,9Hz, OCH2CH), 4,61 (t, 1H, J28,9Hz, az OCH2CH egyike), 4,55 (d, 1H, J=16Hz, az ArCH2 egyike), 4,54 (d, 1H, J24,7Hz, C-3 H, a 4,55 dublettel átfedésben), 4,21 (dd, 1H, J24,7 és 9,0Hz, C-4 H), 4,17 (dd, J=7,4 és 8,9Hz, az OCHzCH egyike), 4,14 (d, 1H, J=16Hz, az ArClb egyike). Elemanalízis a C27H24N2O3 képlet alapján: számított: C: 76.39, H: 5.70%; mért: C: 76.53, H: 5.69%. 7. példa Az 5. példában leírt eljárás szerint a benzil-aminból és 3-(2-furil)-akroleinböl előállított imint 4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-kloriddal kondenzáljuk l-benzil-3ű-[4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-4ß-[2-(2-furil)-etenil]-azetidiri-2-onná. Op.: 181-182 °C. [oCJd^+IS.Ö0 (c*l,6, CHCb). IR (CHCb): 3020, 1760, 1660, 1500, 1460, 1410 cm*1. ^-NMR (CHCb), delta: 7,45-7,07 (m, 11H, ArH), 6,39 (dd, 1H, J=l,8 és 3,3Hz, 0CH=CH), 6,27 (d, 1H, J=16Hz), N-CH-CH=CH), 6,25 (d, 1H, J=3,3Hz, 0-C=CH), 5,75 (dd, 1H, J=16 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
