201931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karba-(1-detia)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 201931 B 2 A találmány tárgya új eljárás az l-karba(l-detia)-3-cefem-4-karbonsavak és származékaik előállítására. Az l-karba(l-detia)-3-cefem—4-karbonsavak, a továbbiakban 1-karba-cefalosporinok, a (18) képletű, 4,6-tagú, kétgyűrűs vázzal rendelkeznek, melyet a cefalosporin kémiában szokásos módon számozunk. Antibiotikus aktivitással rendelkező 1- -karba-3-cefem-4-karbonsavak előállítására kitanitást a 14.476 számú európai szabadalmi leírásban találunk. Eddig az 1-karba-cefalosporinok természetes előfordulására, például mikrobiális metabolitként, nincs adat. Ezért e vegyületek totálszintézise, különösen az olyan eljárás, mely ipari méretekben is alkalmazható, igen kívánatos. Egy ismert eljárásban (Tetrahedron Letters Vol. 24. No. 44 pp 4837-4838; 1983) egy hasonló ciklizálási reakciót ismertetnek 1, 2 és 3 helyen szubsztituált azetidinon származékból. A találmány szerinti eljárásban a ciklizálás mellékterméke gáz. A gáznemű melléktermék eltávozása előnyösen befolyásolja az átalakulást. A találmány tárgya eljárás a (X) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben Rs jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karboriil- vagy fenoxi-(2-5 szénatomos)-alkanoil-csoport, és R2 jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, nitro-fenil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (10b) általános képletű vegyületet, ahol Rz és Rs jelentése a fenti, ródium(Il) katalizátor segítségével gyűrűvé zárjuk. A (10b) általános képletű kiindulási anyagok előállítását részletesen ismerteti az 1. és 2. ábra, valamint a csatolt példák. A (10b) általános képletű diazo észtert ródium(II)-sóval, előnyösen -acetáttal ciklizáljuk kloroformban, visszafolyatós hűtő alatt történő forralás mellett. A reakció 15-60 perc alatt teljes. A reakcióhómérséklet 0° és 100°C között változhat, vagy magát a 7-acil-ainino-3-hidroxi-l-karba( l-detia)-3-cefem-karbonsav-észtert vagy származékképzés utón a származékét kinyerjük a reakciókeverék bői. A 3-hidroxi-l-karba-cefalosporin-észtert oly módon nyerhetjük ki a reakciókeverékből, hogy az oldatot vízzel vagy sóoldattal hígítjuk, megsavanyítjuk és oldószerrel, pélT dául etil-acetáttal vagy metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatografálással és átkristályositással tovább tisztíthatjuk. A (X) általános képlettel ábrázolt királis forma különösen jelentős, minthogy ez az az enantiomer, mely átalakítható a 14 476 számú európai szabadalomban leírt típusú, gyógyá-. szaLilag hasznos antibiotikumokká; lásd még a T/41 407 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentést. A folyamat előnyös kivitelezési formájában (2. ábra) az L-fenil-glicint (la, Ar = fenilcsoport) etil-formiáttal etil-karbaméttá alakítjuk, a karbamót savat borán-dimetil-szulfoxiddal L-l-etoxi-karbonil-amino-fenil-etanollá (3a, alk = etilcsoport) redukáljuk, és a fenil-etanolt n-butil-litiummal ciklizáljuk (S)-4-fenil-oxazolidin-2-onná (4a). Ezt etil-bróm-acetáttal végzett alkilezésen, elszappanositáson és oxalil-kloriddal történő savas kezelésen át (5a) vegyületté alakítjuk. Az 1. ábra szerint (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-kloridot benzil-aminból és m-metoxi-cinnamaldehidből (6a, alk = metilcsoport, R = fenilcsoport) képzett iminnel kondenzálva, (1) általános képletű azetidinont kapunk (Ar = fenilcsoport, alk = metilcsoport). Az (1) azetidinont 5% Pd/szén katalizátor felett redukálva, olyan (1) azetidinont nyerünk, ahol Y jelentése -CH2-CH2-csoport. Ezt cseppfolyós ammóniában oldott lítiummal redukáljuk Lere-buLanol jelenlétében, 3-amino-azatidinonhoz (7a, alk = metilcsot>ort) jutva. A 3-amino-azetidinont elválasztás nélkül di-(terc-butil)-dikarbonáttal acilezzük 3- -terc-butil-oxi-karbonil-amino-azetidinonná (8a, Rí = terc-butil-oxi-csoport, alk = metilcsoport). A 3-terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportú diént 50% metilalkoholból és 50% diklór-metánból álló elegyben ozonolizálva, (9a) ü-keto-metil-észtert kapunk. A á-keto-metil-észtert acetonitrilben, diizopropil-etil-amin jelenlétében tozil-aziddal reagáltatjuk, melynek eredményeként diazo-metil-észtert (10a, Rí = terc-butil-oxi, alk = = metilcsoport) kapunk. A diazo-metil-észter benzil-észterré történő átészterezését benzilalkohol feleslegében hajtjuk végre titán-izopropoxiddal melegítve 36 °C hőmérsékleten 42 órán keresztül. A 7ß-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-hidroxi-l-karba(l-detia)-3-cefem-4- -karboxilát előállításához a diazo-benzil-észtert ródiumUU-acetáttal reagáltatjuk forró kloroformban, visszafolyatós hűtő alatt. Az eljárás egy másik kivitelezési módjánál az L-fenil-glicint 3fi-[(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-4á-[2-(m-metoxi-fenil)-eti]]-l-benzil-azetidin-2-onná alakítjuk, amit cseppfolyós ammóniában oldott lítiummal, terc-butilalkohol jelenlétében redukálunk, és a 3ü-amino-4ű-[2-(5-metoxi-ciklohexa-l,4-dién)-etil]-azetidin-2-on (7a, alk = metilcsoport) redukciós terméket elválasztás nélkül acilezzük fenoxi-ecetsavanhidriddel. A 3ß-fenoxi-acetil-amino-azetidinont a terc-butil-oxi-karbonil-amino-azetidinonnál leírtak szerint benzil-7j3-fenoxi-acetil-amino-3-hidroxi-l-karba(l-detia)-3-cefem-3-karboxiláttá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3