201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
14 HU 201930 B 7,51-7,64 (4H, H-5\ H-6\ H-7’, H-8’), 7,93 (2H, H-4’, H-9’). 2) 3oC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-2’-(2’-aza-3H-fenolénium)-bromid 5 2,95 g (8,2 mmól) 3oC-hidroxi-nortropán-8-8piro-2’-(2’-aza-3H-fenolénium)-broraidot 1660 ml száraz acetonitril és 160 ml száraz N,N-dimetil-formamid keverékében szuszpen- 10 dálunk. A szuszpenzióhoz 152 mg (1,2 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk és 78 °C-ra felmelegitjük, majd erélyes keverés közben 30 percenként, három részletben 4,56 g (16,4 mmól) benzilsav-imidazolidot adunk hoz- 15 zá. A reakciókeveréket 2,5 órán át 78 °C-on keverjük, majd térfogatának a felére bepároljuk. A kivált nyersterméket 20 °C-on leszivatjuk és metanolban szuszpendáljuk. A metanolban oldhatatlan részt kiszűrjük és el- 20 • dobjuk. A szűrletet a termék kezdődő kristályosodásáig bepároljuk. A terméket éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni, majd kiszűrjük és 2 órán át 55 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 2,1 g 25 (42X). Olvadáspont bomlás közben 322 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 490 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): 0 = 3428, 3240, 1738, 30 1603, 1497 cm*1. ^-MMR spektrum (250 MHz, CDCI3/CD3OD, 3 : 1, TMS=0-ra vonatkoztatva): é = 1,75, (2H, H-6a, H-7a), 1,94 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,80 (2H, H-2b, H-4b), 3,85 35 (2H, H-l, H-5), 4,93 és 5,19 (mindegyik 2H, H-l’ és H-3’), 5,45 (1H, H-3), 7,31-7,46 (10H benzilsav-proton), 7,47-7,67 (4H, H-5’, H-6’, H-7’, H-8’), 7,93 (2H, H-4’, H-9’). 13 7. példa 3cC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l ’-(4’-metilhpiperidinium-klorid 45 1) 3oC-Hidroxi-nortropán-8-spiro-1 ’- (4 ’-metil)- pipe ridiniu m-klorid 7,62 g (0,06 mól) nortropint 200 ml viz- 50 mentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk. Az oldatba 8,76 g (0,12 mól) dietil-amint és 37,18 g (0,24 mól) l,5-diklór-3-metil-pentánt keverünk, és a reakciókeveréket elzárva 18 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ez- 55 után a kivált kristályokat leszivatjuk, kevés száraz acetonitrillel mossuk és vákuum-száritószekrényben 50 °C-on szárítjuk. így 7,84 g (53X) tiszta terméket kapunk. Olvadáspont bomlás közben: 290 °C. 60 Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 210 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): ü = 3190 cm*1. *H-MMR spektrum (250 MHz, D2O, 6-értékek ppm-ben, TSP=0-ra vonatkoztatva) ő = 1,01 65 (m, 3H, CHa), 1,37-2,02 (m, 7H, H-6a, H-7a, H-3’, H-4’, H-5’), 2,20-2,52 (m, 5H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, OH), 2,60 és 2,67 (2xt, 2H, H-2b és H4b), 3,10, 3,20, 3,63 és 3,74 (4xm, 4H, H-2’ és H-6’), 3,76 és 4,24 (2xm, 2H, H-l" és H-5), 4,19 (t, 1H, H-3). 2) 3oC- Benziloil-oxi- nortropán-8-spiro-1 ’— (4 ’— -metil)-piperidinium-klorid 7,37 g (30 mmól) 3c£-hidroxi-nortropán-8-spiro-1 ’- (4 ’-metil)-piperidinium-kloridot 650 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben 78 °C-ra felmelegitjük, majd ezen a hőmérsékleten előbb 587 mg (4,8 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint, azután 2 óra alatt körülbelül négy egyforma részletben 13,35 g (48 mmól) benzilsav-imidazolidot belekeverünk. A reakcióelegyet 78 °C-on még 1,5 órán át keverjük, és a reakciókeveréket éjszakán át keverés nélkül hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kristályos terméket leszivatjuk és kevés acetonnal mossuk. A nyers kristályos terméket száraz izopropanolból átkristályosítjuk. A tiszta kristályokat 2 órán át 40"°C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 9,56"g (70X), mint keverékkristály izopropanollal (1 : 1). Olvadáspont: 256-259 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 420 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): 0 = 1735 cm*1. ^-MMR spektrum (250 MHz, D2O, é-értékek ppm-ben, TSP=0-ra vonatkoztatva) 5 = 0,98 (m, 3H, CHa), 1,30-1,65 (m, 4H, H-6a, H-7a, H-3’a, H-5’a), 1,65-2,03 (m, 7H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3’b, H-4’, H-5’b), 2,52 és 2,72 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3,02, 3,19, 3,47, 3,72 (t, t, d, d, 4H, H-2’ és H-6’), 3,62 és 4,10 (m, m, 2H, H-l és H-5), 5,30 (t, 1H, H-3), 7,40- -7,50 (m, 10H, aromás protonok). 8. példa 3oC- (4,4 ’-Difi uor)-benziloil-oxi-nortropén-8- -spiro-1 ’-pirroli dinium-klorid 2,17 g (0,01 mól) 3cC-hidroxi-nortropán-8-spiro-l-pirrolidinium-kloridot 2,02 g (0,01 mól) heptán-l-szulfonsav-nátriumsóval 500 ml vízmentes acetonitrilben melegítéssel feloldunk. Ezután az oldatot 25-27 °C-ra lehűtjük és a nátrium-klorid csapadékot a nedvesség kizárása mellett kiszűrjük. Az oldathoz 0,125 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk és átvisszük egy reaktorba, amely keverőlombikkal van összekötve, ebben állítjuk elő a 4,4’-difluor-benzilsav-imidazolidot. A keverőlombikot két csepegtető tölcsérrel látjuk el. Az egyik csepegtető tölcsérbe 100 ml vizmentes acetonitrilben oldott 2,64 g (0,01 mól) 4,4’-difluor-benzilsavat (2 034 943 számú német szövetségi köztársaságbeli nyil-9
