201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201930 B 10 C) művelet 3oC- Be nziloil-oxi- nor tropán-8-8 p iro-1 ’- (3 ’-pirrolinium )-klorid 530 mg (2,4 mmól) 3oC-hidroxi-nortropán-8-spiro-l’-(3’-pirrolinium)-kloridot 353 ml vízmentes acetonban szuszpendálunk és 14 mg (0,12 mmól) 4-dimetil-amino-piridinnel és 678 mg (2,4 mmól) benzilsav-imidazoliddal autoklóvban 70 °C-on 23 órán ót keverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtve a termék kikristályosodik, ezt leszivatjuk és kevés acetonnal mossuk. A kitermelés 650 mg (62%). Olvadáspont: 267 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 390 (molekula-kation). ÍR spektrum (KBr): 0 = 1722, 1595, 1490, 1445, 741 cm-1. íH-MMR spektrum (90 MHz, D2O, TSP=0-ra) & = 1,3-2,8 (8H, H-2, H-6, H-7), 3,85 (2H, H-l, H—5), 4,09 és 4,37 (mindegyik 2H, H-2’ és H-5’), 5,24 (1H, H-3), 5,95 (2H, H-3\ H-4’), 7,44 (10H, a benzilsav aromás protonjai). D) művelet 3oC- Be nziloil-oxi- nor tropán-8- s piro-1 ’- (3 ’-pirrolinium)-klorid átalakítása 3oC-benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-(l’-pirrolidinium)-kloriddó 500 mg 3cC-benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l’-(3’-pirrolinium)-kloridot 15 ml metanolban feloldunk, spatulahegynyi platina-dioxidot adunk hozzá és normál nyomáson és 25 °C hómérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A hidrogénezést szabványos készülékben végezzük [például: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, 4. kiadás, IV/lc kötet, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1980. 33-39. old.] A platinát kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A reakció az 1H-MMR spektroszkópia szerint kvantitatív. Az átkristályositást az 1. példa C) művelet szerint végezzük. 3. példa 3cC-Benziloil-oxi-nortropén-8-spiro-2,-izoindolinium-klorid 1) 3oC-Hidroxi-nortropán-8-spiro-2’-izoindolinium-klorid 1,27 g (10 mmól) nortropint 7 ml kloroformban feloldunk, és az oldathoz 1,46 g (20 mmól) dietil-amint és 7 g (40 mmól) 1,2- -bisz(klór-metil)-benzolt adunk. A tiszta reakcióoldatot 24 órán át szobahőmérsékleten elzárva állni hagyjuk. Ezután az oldatot a felére bepároljuk és etil-acetátot adunk hozzá, hogy a kristályosodást megindítsuk. A kristályokat leszivatjuk és izopropanol/etil-acetát keverékéből átkristályositjuk. A kitermelés 1 g (38%). Olvadáspont: 245-247 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 230 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): ■O = 3168, 757, 742 cm*1. ty-MMR spektrum (250 MHz, D2O, TSP=0-ra): 6 = 2,09 (2H, H-6a, H-7a), 2,40-2,67 (4H, H-2, H-4), 2,59 (2H, H-6b, H-7b), 4,03 (2H, H-l, H-5), 4,24 (1H, H-3), 4,82 és 4,99 (4H, H-l’ és H-3’), 7,47 (4H, H-4’ - H-7’). 2) 3cC-Benziloil-oxi nortropán-8-spiro-2’-ízoindolinium-klorid 1,33 g (5 mmól) 3oC-hidroxi-nortropón-8- -spiro-l’-izoindolinium-kloridot 210 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, a szuszpenziót 78 °C-ra melegítjük, majd keverés közben előbb 62 mg (0,5 mmól) 4-dimetil-amino-piridint, majd 2,5 óra alatt, részletekben 3,2 g (11,5 mmól) benzilsav-imidazolidot belekeverünk. Az elegyet még 5,5 órán át 78 °C-on keverjük, majd 22 °C-ra lehűtjük és éjszakán át tovább keverjük. Az oldatot térfogatának 1/4 részére bepároljuk, és a terméket etil-acetót hozzáadásával kristályosítjuk. A kitermelés 1,3 g (54%). Olvadáspont: 263-265 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 440 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): V = 1740, 757, 745, 703 cm'1. iH-MMR spektrum (250 MHz, D2O, TSP=0-ra): 6 = 1,57 (2H, H-6a, H-7a), 2,03 (2H, H-2a, H-4a), 2,07 (2H, H-6b, H-7b), 2,70 (2H, H-2b, H-4b), 3,86 (2H, H-l, H-5), 4,69 és 4,96 (4H, H-l’ és H-3’), 5,32 (1H, H-3), 7,40-7,51 (14H, H-4’ - H-7’ és a benzilsav aromás protonjai). 4. példa 3cC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-4'-morfolinium-klorid 1) 3oC-Hidroxi-nortropán-8-spiro-4’-morfolinium-klorid 7,2 g (56,6 mmól) nortropint 70 ml kloroformban feloldunk, és ebbe az oldatba 11,8 ml (113,2 mmól) dietil-amint és 26,6 ml (226,5 mmól) 2,2’-diklór-dietil-étert keverünk. A tiszta reakcióoldatot 3 napig elzárva szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált olaj-kristály keveréket homogenizáljuk és éjszakán át 0 °C-on átkristályositjuk. A kristályokat leszivatjuk, kevés kloroformmal mossuk és 2 órán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. Az anyalúgot bepároljuk és etil-acetáttal kezeljük, Így további anyagot kapunk. A kitermelés 12,5 g (95%). Olvadáspont bomlás közben: 274-276 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 198 (moleku-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
