201928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-származékok előállítására
5 HU 201928 B 6 Amin mólekvivalens Változók Sav (mólekvivalens) Hőmérséklet (°C) Idő (óra) Összhozam Nyers (%) Átkristályosított (X) 5.1 HC1 (2.0) 104 19 48 — 10.0 HC1 (2.0) 102 24 38 32 10.0 HC1 (2.0) 102-107 19 48 43 17.6 HC1 (2.0) 103 17.5 43 — 13.4 HO Ac» (1.0) 104 32 60 — 13.4 pTSb (1.0) 104 18 61c — ecetsav p-toluolszulfonsav HPLC vizsgálat alapján B) A 2-(l-pentil-3-guanidino)-4-(2-metil-4- -imidazolil)-tiazol amorf dihidrokloridját a 4 560 690 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példája szerint készítjük. A leírás szerint 8,1 g dihidrobromidsót 150 ml vízben 50 °C-on feloldunk. 1 • óra alatt, keverés közben 8,86 g Na2C03'H20 80 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A keverést még egy félórán át szobahőmérsékleten folytatjuk, a bázist szűréssel elkülönítjük és 48 órán ét vákuumban szárítjuk, nem teljesen vízmentesre. Az anyagot 200 ml acetonban felvesszük, szűrés után tiszta oldatot kapunk, amelyet 3,4 ml 12 n sósavval megsavanyitunk és 100 ml friss acetonnal higitunk. A kivált anyagot szűrjük, 60 °C-on vákuumban 24 órán át szárítjuk, így 6,3 g amorf dihidrokloridot kapunk, amelynek elemi analízise a CuHzoNsS^HCl-O.öHzO összegképletre helyes eredményt adott. számított: C 41.71%, H 6.19%, talált: C 41.90%, H 6.20%, 41.60%, 6.23%, N 22.45%; N 22.55%, 22.48%. Ebből a termékből 3,01 g-ot 75 ml vízben oldunk keverés közben. Az oldathoz 0,3 g aktív szenet adunk, 15 percen át keverjük, majd szűrjük az. elegyet. A szűrlethez 25 ml tömény sósavat adunk. Néhány percen belül a kristályosodás megindul. A kristályos, cim szerinti terméket egy órán át granuláljuk, majd szűréssel összegyűjtjük, 4 ml vízzel mossuk és 18 órán át szárítjuk, igy 2,9 g terméket kapunk, amelynek víztartalma 12,6%; fizikai tulajdonságai megegyeznek az A) módszerrel előállított termékével. Adott esetben a kapott terméket ícis mennyiségű acetonnal mossuk vagy 60 ml acetonitrillel két órán át keverjük, majd ismét szűrjük a száradás elősegítése érdekében. A terméket kívánt esetben úgy kristályosítjuk át, hogy a trihidrétból 3,4 g-ot 34 ml vízben 50 °C-on oldunk. 180 ml acetonitrilt adunk a kapott oldathoz, miközben hőmérsékletét 50 °C-on tartjuk. Az elegyet lassan, keverés közben 20 °C-ra hűtjük. A kristályosodás 32 °C-on kezdődik meg. A terméket trihidrát formájában (víztartalom 12,95%) nyerjük ki, amelynek fizikai tulaj- 20 donságai változatlanok. 2. példa 25 2-11- (2-Metil-butil)-3-guanidino]-4-(2-metil-4- -imi dazolil)-tiazol 500 ml-es háromnyakú gömblombikba 125,0 g (1,43 mól) racém 2-metil-butil-amint 30 és 42,2 g (0,143 mól) 2-guanidino-4-(2-metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidrokloridot adunk. Az elegyet forrásig (97 °C-ra) melegítjük, és igy gyorsan bíborszinű oldat keletkezik. Az oldatot 19 órán át forraljuk, a HPLC analízis 35 szerint a reakció ennyi idő alatt teljesen végbemegy. Az illékony komponenseket a reakcióelegyből atmoszferikus desztillálóval eltávolítjuk, majd a 70 °C-ra hűtött koncentrátumot 525 ml acetonban oldjuk. Erőteljes 40 keverés közben 50 ml tömény sósavat adunk lassan az oldathoz, igy sűrű szuszpenziót kapunk, amelynek hőmérséklete 40 °C. Az elegyet 25 °C-ra hűtjük és két órán át granuláljuk. A szilárd anyagot szűrjük, 100 ml 45 acetonnal mossuk, majd szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk. 36,5 g (70%) rózsaszínes szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 316 ml acetonban és 316 ml vízben oldjuk, majd 2,0 g aktivált 50 szenet adunk hozzá. 10 perces keverés után az elegyet diatomafóldön keresztül szűrjük, és így sárga színű szűrletet kapunk. Ehhez lassan tömény sósavat adunk zavarosodásig, majd az elegyet 5 percig keverjük, igy sűrű 55 fehér szuszpenzió keletkezik. A maradék 173 ml tömény sósavat is hozzáadjuk a szu6zpenzióhoz és 1,5 órán át 25 °C-on granuláljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk és egy éjszakán át vákuum- 60 ban szárítjuk. 33,2 g fehér, kristályos trihidrét-dihidrokloridot kapunk, az átkristályositás hozama 92%. 65 5
