201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 201926 B 8 tonos oldószerben, Így N,N-dimetil-formaraidban, N,N-dimetil-acetamidban, dimetil-Bzulfoxidban, nitro-benzolban, l-metil-2-pirrolidinonban, stb.; vagy két vagy több fenti oldószer elegyóben - keverjük. A reakció során felszabaduló sav megkötésére a reakcióelegyhez megfelelő bázist - Így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, -hidrogén-karbonátot, -hidroxidot, -alkoxidot, -hidridet, -amidot vagy -oxidot, például nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-metoxidot, nátrium-hidridet, nátrium-ami dot, kalcium-karbonátot, kalcium-hidroxidot, kalcium-oxidot, stb; vagy egy szerves bázist, például egy tercier amint, így trietil-amirtt, diizopropil-amint, N-etil-morfolint, vagy egyéb hasonló bázist - adhatunk. Bizonyos esetekben egy jodidsó - például egy alkálifém-jodid - alkalmazása is célszerű lehet. A reakciósebességet a reakcióhőmérséklet emelésével növelhetjük, bizonyos esetekben a reakciót a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén játszathatjuk le. Abban az esetben, ha a (III—b—2) általános képletű vegyület egy alkohol vagy tiol, a (III—b—2) általános képletű vegyületet előnyösen fémsóvá, célszerűen nátriumsóvá alakítjuk, szokásos módon, például úgy, hogy a (III— b—2) általános képletű vegyületet fém-bázissal, például nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal vagy egyéb hasonló bázissal reagáltatjuk, és az így kapott fémsót használjuk azután a (II—b—2) vagy (II—b—3) általános képletű vegyületekkel való reakcióban. A (II) általános képletű vegyületelc (III) általános képletű vegyületekkel való alkilezését úgy is elvégezhetjük, hogy a reaktánsokat oldószer nélkül, az elegy melegítése és keverése közben reagáltatjuk egymással. A fenti • reakciót az (I-a) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazzuk, előnyösen a (III-b-1) és (II-b-1) általános képletű kiindulási vegyületekből. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű amint egy (V) általános képletű karbonsavval vagy annak funkcionális származékával - például halogenidjével, szimmetrikus vagy vegyes anhidridjével, vagy aktív észterével - reagáltatunk. A fenti funkcionális származékot vagy in situ állítjuk elő, vagy - kívánt esetben - a (IV) általános képletű aminnal való reagáltatás előtt izoláljuk és továbbtisztítjuk. A funkcionális származékokat ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (V) általános képletű karbonsavat tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, polifoszf or savval, foszforil-kloriddal vagy hasonló vegyülettel reagáltatjuk; vagy az (V) általános képletű karbonsavat egy savhalogeniddel, például acetil-kloriddal, etil-klór-formiáttal vagy egyéb hasonló vegyülettel reagáltatjuk. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek kapcsolását az amidkötés kialakítására alkalmas reagens - például diciklohexil-karbodiimid, 2-klór-l-metil-piridinium-jodid vagy egyéb hasonló kapcsolószer - jelenlétében is elvégezhetjük. A fenti amidálási reakciót célszerűen úgy játszatjuk le, hogy a reaktánsokat megfelelő, a reakció szempontjából inert oldószerben - például halogénezett szénhidrogénben, úgy diklór-metánban, kloroformban, stb.; aromás szénhidrogénben, így toluolban, stb.; éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, stb.; vagy egy poláros, aprotonos oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, stb. - keverjük. A reakcióelegyhez célszerűen egy megfelelő bázist, előnyösen tercier amint, így trietil-amint is adhatunk. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat a reakcióelegyből célszerűen eltávolítjuk, ismert módon, például azeotrópos desztillálással, komplexálással, sóképzéssel, vagy egyéb hasonló módszerrel. A reakciósebesség növelésére a reakcióhőmérsékletet kissé emelhetjük. Az R3, R4 és Rs helyén adott esetben jelenlévő amino-cBoportot a mellékreakciók elkerülése érdekében szükséges lehet a szokásos módon védeni. Védőcsoportként könnyen eltávolítható csoportokat, például 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoportot, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, aril-(l-6 szénatomos)alkil-csoportot, vagy egyéb hasonló csoportot használhatunk. Az (I) 'általános képletű vegyületeket ismert módon megfelelő N-oxidokká is átalakíthatjuk, a háromértékű nitrogén N-oxiddá való oxidálásával. A fenti N-oxidálási reakciót célszerűen úgy játszatjuk le, hogy a kiindulási (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Szervetlen peroxidként például hidrogén-peroxidot, alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidot, például nátrium-peroxidot, kálium-peroxidot, bárium-peroxidot, stb.; szerves peroxidként például peroxisavakat, így például perbenzoesavat, halogénatommal szubsztituált perbenzoesavat, például 3-klór-perbenzoesavat; peroxi-alkánsavakat, például perecetsavat, stb.; alkil-hidrogén-peroxidokat, például terc-butií-hidrogén-peroxidot, stb. használhatunk. A fenti N-oxidálást megfelelő oldószerben, például vízben; rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, etanolban, propanolban, butanolban, stb.; szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban, xilolban, stb.; ketonokban, így acetonban, 2-butanonban, stb.; halogénezett szénhidrogénekben, igy diklór-metánban, kloroformban, stb.; és a fenti oldószerek elegyeiben játszathatjuk le. A reakciósebesség növelésére a reakcióelegyet melegíthetjük is. A fenti eljárásokkal kapott reakciótermékeket a reakcióelegyból izolálhatjuk, és kívánt esetben továbbtisztithatjuk, a fenti 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 6
