201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
28 HU 201926 B 29 dattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat káliura-hidroxiddal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telitett metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással továbbtisztitjuk, az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilböl kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 0,88 rész (19%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[3-(4-piridil-tio)-propil)-4-piperidil}-benzamid-monohidrátot kapunk, olvadáspontja 114,3 °C (59. vegyület). 23. példa 2,36 réBz 4-piridinol, 1,2 rész 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 18 rész toluol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 7,1 rész cisz-l-{2-[4- -(/4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil/-amino)-3- -metoxi-l-piperidil]-etil}-2,4,6-trifenil-piridinium-tetrafluoro-borátot 9 rész toluolban oldva, és a keverést 4 órán keresztül viszszafolyató hűtó alatt forralva, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet ötször 100 rész 1 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az egyesített savas, vizes fázisokat kálium-hidroxiddal kezeljük és diklór-meténnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással kétszer tisztítjuk, az eluálást először kloroform és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyével, másodszor kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szántjuk. 1,23 rész (28,3%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(4-piridil-oxi)-etil]-4-piperidil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 212,2 °C (60. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is: cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[2-(6-metil-3-piridil-oxi)-etil]-4-piperidil}-benzamid (61. vegyület), olvadáspontja 131,1 °C, cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[2-(5-klór-3-piridil-oxi)-etil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-monohidrót (62. vegyület), olvadáspontja 178,8 °C, cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l--[3-(6-metil-3-piridil-oxi)-propil]-4-piperidil}--benzamid-monohidrát (63. vegyület), olvadáspontja 86,7 °C, és cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-(3-piridil-oxi)-butil]-4-piperidil}-benzamid-monohidrát (64. vegyület), olvadáspontja 101,0 °C. 24. példa 2,37 rész transz-4-amino-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinol 120 rész kloroformmal készült, kevert oldatához 2,08 rész 3-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 15 percen keresztül keverjük. 1,26 rész trietil-amin hozzáadása után az elegyet 18 órán keresztül továbbkeverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket szűrjük é6 szárítjuk. 2,07 rész (50,5%) transz-N-{3-hidroxi-l-[2-(2-pirimidinil-amino)-etil]-4-piperidil}-3- -(trifluor-metil)-benzamidot kapunk, olvadáspontja 148,3 °C (65. vegyület). 25. példa 2,22 rész 2,3-diklór-piridin és 5,56 rész cisz-4-amino-N-[l-(3-amino-propil)-3-metoxi-4-piperidil]-5-klór-2-metoxi-benzamid kevert elegyéhez 1,8 rész N,N-dimetil-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 10 órán keresztül 90 °C-on keverjük, majd nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telitett metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban oxélsavas sóvá alakítjuk, a sót szűrjük és szárítjuk. 0,5 rész (6%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[3-(/3-klór-2-piridil/-amino)-propil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-oxalát (l:l)-hemihidrátot kapunk (38. vegyület), olvadáspontja 216,6 °C. C. Farmakológiai példák Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig hasznos, gyomor-kiürülést serkentő hatásét az alábbi vizsgálattal igazoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
