201925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 201925 B

8

hidrogén - például benzol, toluol, 6tb. -, egy halogénezett szénhidrogén - például kloroform, szén-tetraklorid, stb. -, éter - például tetrahidrofurán, dioxán, stb. -, vagy egy aprotonos oldószer - például acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, stb. - jelenlétében, szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

A kívánt terméket szokásos módon - például szűréssel, koncentrálással, extrahálással, oszlopkromatográfiásan, átkristályositással, stb. - választhatjuk el a reakcióelegyból.

A kapott bázikus vegyületeket savaddíciós sóvá alakíthatjuk ismert módon, szervetlen vagy szerves savakkal kezelve. Gyógyászatiig elfogadható savként például szervetlen savakat - így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, salétromsavat, stb. - vagy szerves savakat - például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, borkősavat, aszkorbinsavat, stb. - használhatunk.

A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.

1. példa

(A) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3-karbonsav- (2-klór-etil)-ész tér előállítása

11,2 g (62,4 mmól) 3-(trifluor-metil)-benzaldehid, 6,5 g (62,4 mmól) nitro-aceton és 10 g (62,4 mmól) 3-amino-acetecetsav-(ű-klór-etil)-észter elegyét 200 ml abszolút etanolban szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 36 órán keresztül keverjük.

A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 0,037-0,062 nm szemcseméretü szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 70% dietil-étert tartalmazó petrol-éter - ■" >• 100% dietil-éter grádienssel végezzük.

11,1 g (43%) cim szerinti vegyületet kapunk, sárga, kristályos anyag formájában. 1H-NMR-spektrum (CDCb) &:

2,32 (s, 3H); 2,51 (s, 3H);

3,62 (t, 2H); 4,30 (m, 2H);

5,45 (s, 2H); 7,01 (széles s, 1H);

7,36 (t, 1H); 7,45 (d, 1H);

7,56 (d, 1H); 7,59 (s, 1H).

Tömegspektrum (m/e): 404,0737

(M*, a CibHi6N20«F3C1 összegképletre számítva 404,0750).

(B) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-(3-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3-karbonsav-{2-[4-(2-Dietoxi-fenil)-l-piperazinil]~ -etil}-észter előállítása 5

3,38 g (8,3 mmól) A) lépés Bzerint előállított klorid, 700 mg (8,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 50 mg kálium-jodid elegyéhez 75 ml n-butanolban szobahómér- 10 sékleten, nitrogénatmoszférában 1,93 g (10,0 mmól) l-(o-metoxi-fenil)-piperazint

adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml telitett, vi- 15 zes nátriura-klorid-oldatot adunk hozzá, és 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. 7,2 g halványsárga, szilárd anyagot ka- 20 punk, amelyet gyorskromatográfiás eljárással tisztítunk, az eluálást 70% étert tartalmazó petroléter ■ » éter grádienssel végezzük.

3,42 g (74%) cim szerinti vegyületet kapunk, 6árga, kristályos anyag formájában, 25 olvadáspontja 180-183 °C. iH-NMR-spektrum (CDCb) ó:

2,36 (s, 3H); 2,51 (s, 3H);

2,64 (m, 6H); 3,05 (m, 4H);

3,86 (s, 3H); 4,21 (t, 2H);

30 5,47 (s, 1H); 6,78-6,99 (m, 5H);

7,26-7,55 (ra, 4H).

Tömegspektrum (m/e): 560,2217

(M*, a C28H31N4O5F3 összegképletre számítva

560,2246).

35

2. példa

l,4-Dihidro-2,6-dimetil-5-nitro-4-[2-(trifluor- 40 -metilhfenil )-piridin-3-karbonsav-2-[4-(2--metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etil-észter előállítása

1,5 g (4,3 romól) l,4-dihidro-2,6-dimetil- 45 -5-nitro-4-(2-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3- -karbonsav 19 ml vízmentes metilén-kloriddal készült kevert szuszpenziójához 4 °C-on, nitrogénatmoszférában 1,01 g (4,4 mmól) foszfor-pentakloridot adunk kis részletekben. 50 A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet -15 °C-ra hütjük, majd

1,37 g (5,8 mmól) 4-(o-metoxi-fenil)-l-piperazinil-etanol 5,4 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reak- 55 cióelegyet -15 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután hideg telitett, vizes nátrium- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát 60 felett szárítjuk, és koncentráljuk. A szilárd maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 20% hexánt tartalmazó etil-acetáttal végezzük.

6