201924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 924 B 6 5,11 -dihidro-11 - [[3- [2- [(metil-ctil)-metil-amino] - -etil]-l-piperidil]-karbonil]-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-on Az (I) általános képletű, új, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékokat a következő találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és B csoport jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy klóratom vagy -OR11 általános képletű csoport, a képletben Rn adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoportot jelent - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R1, R2, A és Z jelentése a fenti. A reakciót oldószer nélkül vagy előnyösen oldószerben, így például vízben, toluolban vagy alkoholokban, így például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, különösen előnyösen azonban aprotikus poláros oldószerekben, például tetrahidro-furánban, 1,4-dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek clcgyében hajtjuk végre, -10 ’C és a reakcióclegy forráspontja közötti, előnyösen azonban 40 ‘C és 100 *C közötti hőmérsékleten. Előnyös, ha a reakcióhoz szerves vagy szervetlen bázist adunk, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -alkoholátokat vagy -karbonátokat, így nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot, kálium-tere-butilátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy tercier aminokat, például trietil-amint, etil-diizopropilamint, N,N-dimctil-anilint, piridint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint, valamint előnyös, ha a reakciót a (III) általános képletű vegyület feleslegében hajtjuk végre. Ha a (III) általános képletű amint a (II) általános képletű szénsavszármazékkal ekvimoláris arányban reagáltatjuk, úgy - amennyiben az Y halogénatomot jelent - közvetlenül nyerjük a kívánt (I) általános képletű vegyületnek a hidrogén-halogeniddel képzett sóját. A reakciót azonban (Illa) általános képletű fémvegyülettel is elvégezhetjük, a képletben M alkálifématomot vagy egy ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent. A (Illa) általános képletű fémvegyületeket in situ könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal vagy báriummal, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridekkel, így nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidriddel vagy szerves alkálifém- vagy alkáliföldfémvegyületekkcl, így például n-butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal reagáltatjuk. b) egy (IV) általános képletű triciklusos vegyülctet - a képletben S és B csoport jelentése a fenti - egy (V) általános képletű klór-szénsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben R1, R2, A és Z a fenti jelentésű. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, így például aromás szénhidrogénekben, így toluolban, xilolban, éterekben, így diizopropil-éterben, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, ketonokban, így 3-pentanonban, klórozott alifás szénhidrogénekben, így 1,2-diklór-etánban vagy más egyéb oldószerekben, így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, vagy ezek elegyében hajtjuk végre, adott esetben tercier szerves bázis, így piridin jelenlétében, a icakcióelegy forráspontjáig terjedő, előnyösen 30 °C és 100 "C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (I) általános képletű bázisokat végül savaddíciós sóikká, vagy a kapott savaddíciós sókat szabad bázisokká vagy más farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk át. A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű, aminoacilezctt, kondenzált diazepinonszármazékok egy részének az oldalláncában aszimmetriás szénatom van. így ezeknek a vegyületeknek (+) és (-) konfigurációjú enantiomer formái vannak. Az (I) általános képletű vegyületek esetlege? racemátjainak szétválasztását ismert eljárásokkal végezhetjük el, például optikailag aktív savaknak, így (+)- vagy (-)-borkősavnak, vagy származékainak, így (+)- vagy (-)-diacetil-borkősavnak, (+)- vagy (-)-monometil-tartarátnak vagy (+)-kámforszulfonsavnak a felhasználásával. Az izomerek elválasztására szolgáló szokásos eljárások egyike szerint az (I) általános képletű vegyület racemátját a fenti optikailag aktív savak egyikével oldószerben, ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, és a kapott kristályos diasztereomer sópárt különböző oldhatóságuk alapján szétválasztjuk. A reakciót minden olyan oldószerben végrehajthatjuk, amelyben kielégítő különbség van a sópár oldhatóságában. Előnyös erre a célra oldószerként metanolt, etanolt vagy ezek elegyét, például 1 : 1 térfogatarányú elegyét használni. Ezután mindenegyes diasztereomer sót vízben oldunk, bázissal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal semlegesítjük, és a megfelelő szabad vegyületet (+)- és (-)-konfigurációjú formákban nyerjük. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjét közvetlenül úgy nyerhetjük, hogy a fenti szintéziseket a (III), illetve (V) általános képletű vegyületeknek csak egyik tiszta enantiomerjével hajtjuk végre. A szintézishez köztitermékként szükséges 01) általános képletű szénsavszármazékot a DE-A-32 04 169, 32 04 158 és 32 04 401 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal analóg módon nyerjük úgy, hogy (IV) általános képletű triciklusos vegyületet - a képletben X és B csoport jelentése a fenti - (VI) általános képletű halogén-szénsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben Hal bróm- vagy klóratomot, előnyösen klóratomot jelent, és Y jelentése a fenti. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így toluolban, klór-benzolban vagy xilolban, nyílt láncú vagy gyűrűs éterekben, így diizopropil-étcrbcn, tetrahidro-furánban vagy dioxánban, nyílt láncú vagy gyűrűs alifás ketonokban, például 3-pentanonban, klórozott alifás szénhidrogénekben, így 1,2-diklór-etánban vagy más oldószerekben, így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban vagy ezek elegyében hajtjuk végre, előnyösen tercier szerves bázis, főleg piridin jelenlétében, és az alkalmazott oldószer vagy oldószerclegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 30 *C és 80 'C közötti hőmérsékleten. Olyan (III) általános képletű köztitermékeket, ame5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
