201924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 924 B 2 hat úgy, hogy az =N-R1 általános képletű csoporttal együtt telített, 5-7 tagú, heterociklusos gyűrű keletkezik, R5 és R6 hidrogénatomot, fluor-, klór-, vagy brómátomot vagy 1-4 szénatomos, alkilcsoportot jelent, és R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A vegyületek szívelégtelenségek kezelésére használhatók, valamint görcsoldó tulajdonságúak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új kondenzált diazepinonszármazékok, illetve az ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az EP-A-0 039 519 és 0 057 428 számú szabadalmi 5 leírásokból, valamint az US-A 3.660.380, 3.691.159, 4.213.984, 4.139.85, 4.210.648, 4.410.527, 4.424.225, 4.424.222 és 4.4243.226 számú szabadalmi leírásokból már ismertek olyan kondenzált diazepinonszármazékok, amelyeknek a fekélyt (ulcus) és a gyomomedvel- 10 választást gátló hatásuk van. Az EP-A-0 156 191 számú szabadalmi leírás ismerteti, hogy a fenti közlemények vegyületeiben újszerű amino-acilcsoportokkal való szubsztitúció teljesen más, értékes farmakológiai tulajdonságokat vált ki. Ezekkel 15 a vegyületekkel szemben a találmány szerinti (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok összehasonlítható vagy jobb szelektivitás és reszorpció mellett, orális alkalmazás esetén kitűnnek lényegesen erősebb hatásukkal és a hidrolízissel szembeni kifejezett 20 stabilitásukkal. Az (I) általános képletben B (S) vagy (U) általános képletű kétértékű csoportot vagy (V) képletű kétértékű csoportot jelent, és X nitrogénatom, ha B (S) általános képletű csoport, 25 vagy metincsoport, ha B (U) általános képletű, illetve (V) képletű csoport. A olyan egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-7 szénatomos, telített alkiléncsoportot jelent, amely szénláncának folytonosságát vagy oxigénatom, vagy 30 1-2 szénatomos alkil-iminocsoport szakíthatja meg, Z egyes kötést, oxigénatomot, metilén- vagy 1,2-etiléncsoportot jelent, R1 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos 35 alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy R1 és R2 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 40 olyan monociklusos, 4-7 tagú, telitett, heterociklusos gyűrűt képez, amely gyűrű egy oxigénatomot vagy metil-iminocsoportot is tartalmazhat, és R2 alkiléncsoporton át az A csoporthoz is kapcsolódhat úgy, hogy az =N-R* általános képletű csoport- 45 tál együtt telített, 5-7 tagú, heterociklusos gyűrű keletkezik, R5 és R6 hidrogénatomot, fluor-, klór- vagy biómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R9 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. 50 Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X nitrogénatomot jelent és B csoport (S) általános képletű kétértékű csoportot jelent azzal a megszorítással, hogy R5 hidrogénatomot jelent, és R6 a 55 heterociklusos gyűrű 8-as vagy 9-es helyzetében hidrogén-, klór-, brómatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy X metincsoportot jelent és B csoport jelentése olyan (U) általános képletű kétértékű csoport, amely csoport képletében R9 metilcsoportot jelent, vagy B csoport jelentése (V) képletű kétértékű csoport, A a telített heterociklusos gyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében 2-4 tagú alkiléncsoportot jelent, Z metiléncsoportot jelent, és R1 és R21-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 1-pirrolidinil-, piperidino-, morfolino- vagy hexahidro-lH-azepin-l-ilcsoportot képez. Az (I) általános képletű vegyületeket, fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva, fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikként nyerhetjük. Erre a célra megfelelő sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metil-kénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy az amidoszulfonsav. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek például a következők lehetnek: 6,11 -dihidro-11 - [(3-(3-( 1 -piperidil)-propil)-1 -piperidil)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on ll-[[3-[2-(ciklopentil-metil-amino)-etil]-l-piperidil]-karbonil] -6,11 -dihidro-5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on 6.11- dihidro-l l-[[3-[3-(l-pirrolidinil)-propil]-l-piperidil]-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 6.11- dihidro-l l-[[3-[2-(hexahidro-lH-l-azepinil)-etil]-l-piperidil]-karbonil]-5H-pirido[2,3-b] [1,5] benzodiazepin-5-on-metánszulfonát DU-6,11-dihidro-l l-[[3-[2-(l-piperidil)-etil]-l-piperidil] -karbonil]-5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on (+)-6,11 -dihidro-11 - [ [3 - [2-( 1 -piperidil)-etil] -1 -p'iperidil] -karbonil]-5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on (-)-6,l 1-dihidro-l l-[[3-[2-(l-piperidi!)-etil]-l-piperidil]-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on ll-[[3-[2-(dietil-amino)-etil]-l-piperidil]-karbonil]-6, 11 -dihidro-5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on 11 -[[3-[3-(dietil-amino)-propil]-1 -pipcridilj-karbonil] -6,11 -dihidro-5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on 6.11- dihidro-ll-[[4-[4-(l-pirrolidinil)-butil]-l-piperidilj -karbonil]-5H-pirido[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on-hidroklorid 6.11- dihidro-l l-[[3-[3-(4-morfolinil)-propil]-l-piperidil]-karbonil]-5H-piridot2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on ll-[[2-[[[3-(dietil-amino)-propil]-metil-amino]-metil] -1 -piperidil] -karbonil]-6,11 -dihidro-5H-pirido [2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-5-on-dihidroklorid 11 - [[2-[2- [ [3-(dietil-amino)-propil] -metil-amino]-2
