201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201 923 B 6 Azokat a (X) általános kcpictíí vegyületeket, amelyek képletében R6 halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (X) általános képlctű vegyületet, amelynek képletében R6 hidroxiesoport, halogénező szerrel, így szulfinil-kloriddal, szulíinil-bromiddal, oxalil-kloriddal, foszfor-triklorid-oxiddal vagy hasonlókkal reagáltatok. A fentiek szerint előállított (X) általános képlett! vegyülctckben Rl jelentése hidrogénatom. Egy (X) általános képlett! vegyületet, amelynek képletében R6 rövidszénláncú alkoxicsoport, úgy állíthatunk elő, hogy például egy (IX) általános képlett! vegyületet a szokásos Wittig reakciónak alávetünk. A Wittig reakcióban használt Wittig reagens egy (XII) általános képlett! dialkil-foszfonát - a képletben R1 a fenti jelentésű és R7 és R8, amelyek azonosak vagy különbözők, rövidszénláncú alkilcsoportok - nátrium- vagy lítiumszármazékát (előállítva dialkil-foszfonát és nátriumhidrid vagy lílium-bromid, valamint trictil-amin reakciójával) és egy (XIII) általános képlctű foszforán-vegyületet - a képletben R1 és R8 a fenti jelcnlésűck - tartalmaz. Egy (X) általános képlctű vegyületet, amelynek képletében R6 rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxicsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (X) általános képlctű vegyületet, amelynek képletében R6 hidroxiesoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-kloriddal rcagállatunk. Az így kapott (X) általános képlctű vegyülct izolálás nélkül használható a következő reakcióban. Egy (XI) általános képlctű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő (X) általános képlctű vegyületet rcdukálószerrel, így nátrium-bórhidriddcl, lítium-alumínium-hidriddcl, diizobutil-alumínium-hidriddcl vagy hasonlókkal szokásos módon redukálunk. Egy (V) általános képlctű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet halogénezőszerrcl, így szulfinil-kloriddal, szulfinil-bromiddal, foszfor-tribromiddal, vagy hasonlókkal vagy trifenil-foszfin és tetrabróm-metán kombinálásával a szokásos halogénezésnek vagy mctánszulfonil-kloriddal vagy toluolszulfonil-klorddal halogénezésnek vagy szulfonilezésnek alávetünk. Az így előállított (V) általános képlctű vegyülct izolálás nélkül használható a következő reakcióban. Egy (III) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (V) általános képlctű vegyületet az 1. vagy 2. előállítási eljárás szerint pipcrazinnal rcagállatunk. Egy (VI) általános képlctű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (X) általános képlctű vegyületet adott esetben dchidratálpszcr, így N,N’-diciklohexil-karbodiimid, dictil-foszforil-cianid vagy hasonlók jelenlétében egy (IV) általános képlctű vcgyülcttcl vagy az 1. vagy a 2. előállítási eljárás szerint rcagállatunk. Azokban a (IX), (X), (XI), (V), (VI) és (III) általános képlctű vegyülctckben, amelyek képletében R hidroxi-, amino- vagy karboxicsoportlal szubsztituált rendcsoport, a hidroxi-, amino- vagy karboxiesoportot előzetesen egy szokásos védőcsopcrttal megvédhetjük és a reakció elvégzése után a szokásos védőcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk. Az előállított (I) általános képlctű piperazin-származékok vagy sóik a szokásos eljárásokkal, így cxtrakcióval, kristályosításai, oszlop-kromatográfiával vagy hasonló módon izolálhatók és tisztíthatok. Az (I) általános képlctű piperazin-származékok vagy sóik ismert eljárások, így oxidáció, redukció, kondenzálás, szubsztitúció, dehidratálás, hidrolízis és hasonlók kombinálásával más (I) általános képlctű piperazinszármazékokká vagy sóikká alakíthatók. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket gyógyszerként használjuk, akkor ezeket beadhatjuk orálisan vagy parentcrálisan, önmagukban vagy adalékanyagokkal, így gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagokkal, hordozókkal vagy hígítókkal keverve, tabletták, kapszulák, 'granulátumok, finom granulátumok, porok vagy injekciók alakjában. Orálisan beadva a vegyülct dózisa általában körülbelül 10-600 mg/nap felnőtteknél, és ez a mennyiség beadható egyszerre vagy több részletben, és függ a beteg korától, súlyától és szimptómáitól. A találmány szerinti tipikus vegyülctek farmakológiái hatásait az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az 1. táblázatban felsorolt találmány szerinti vegyületeket az alábbi kísérletben hidroklorid formájában használva kaptuk az egyes kísérleti eredményeket. A vizsgálatokat a Merck Index, 11. kiadás (Rahway, N. J., USA, 1989. 648. oldalán a „Flunarizin” címszó alatt megadott közleményekben ismertetett módszerekkel végeztük. Kísérleti vegyületek 1. táblázat äsen /"A\ R 1. /N=CH-CH=CHn c-O 2. ^CH=N-CH=CH^-o 3. /N=CH-CH=CH^ •• 0CH3 ^°ch3 4. H " CH.,0 & 5. •• 6, ii “ 7. ^N=CK-CH=CHn c J<°> o~> 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
