201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 923 B 2 A találmány tárgya eljárás új piperazin-származékok, sóik és ezeket a vegyiileteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ez ideig az agyérrendszeri betegségek és az ezek után fellépő betegségek kezelésére a klinikai gyakorlatban különböző agyértágítókat, így cinnarizint, flunarizint, cinepazid-maleátot, ifenprodil-tartarátot, vinpocetint és hasonlókat használtak. Nem mondhatjuk azonban, hogy ezek elég szelektívek az agyi erekre, bár értágító hatással rendelkeznek. Ezért kívánatosnak mutatkozott olyan, kémiailag stabil vegyületck kifejlesztése, amelyek szelektíven tágítják az agyi ereket, és az agy sejtjeit meg tudják védeni az isémiás hatásoktól. Ezért a találmány feltalálói kiterjedt kutatásokat végeztek ilyen vegyületekkel, és azt találták, hogy azok a piperazin-származékok, amelyek a piperazingyűrű 1-, illetve 4-hclyzetében egy (a), illetve (b) általános képleté csoportot tartalmaznak - a képletekben A, B, R, R1, R2 és X definíciót a későbbiekben adjuk meg -, tehát az új piperazin-származékok és sóik nem csak kiválóan szelektív értágító hatásúak az agyi erekre, de az agysejtekre is védőhatást gyakorolnak, kémiailag stabilak, és igen hasznos gyógyszerek agyérrendszeri betegségek és az ezek után fellépő betegségek kezelésére. A találmány célja új piperazin-származékok és sóik előállítására. A találmány egy további célja a fenti piperazin-származékokat vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. A találmány többi célja és előnye a leírásból kitűnik. A találmány szerint az (I) általános képlctű vcgyületeket és sóikat állítjuk elő, a képletben A jelentése a kapcsolódó gyűrű két szénatomjával együtt képzett tetszés szerint orientált piridingyűrű vagy egy nitrocsoporttal szubsztituált benzolgyűrű, ha B jelentése etilén- vagy viniléncsoport, vagy a kapcsolódó gyűrű két szénatomjával együtt képzett olyan piridingyűrű, melynek 2- és 3-helyzetű szénatomja közös a szomszédos gyűrűvel vagy egy nitrocsoporttal szubsztituált bcnzolgyűrű, ha B jelentése tetszés szerint orientált -CH2-O- vagy -CH2-S- csoport; X jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, 1- 4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, tri(l- 4 szénatomos alkil)-szililoxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy nitrocsoport; R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom; vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése fenil- vagy naftilcsoport, melyek egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehetnek helyettesítve az alábbi, szubsztituensekkel: halogénatom, hidroxi-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, 2-4 szénatomos alkenil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-, 2-5 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-, imidazolil-, pirroli-, oxadiazolil-, pirrolidinil-, oxo-pirrolidinil-, piridiloxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilamino-, karbamoil, di(l—4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, imidazolil-(l-4 szénatomos alkil)-, trifluor-metil-, tritil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-, amino- vagy nitrocsoport; továbbá R jelentése kinolil-, piridil- vagy benzo-dioxanil-csoportot vagy egy adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált 5-tagú heteroaromás csoportot, amely 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazhat a kén-, oxigén- és nitrogénatomok közül, azzal a megkötéssel, hogy a gyűrűben legfeljebb két kén- és/vagy oxigénatom lehet, és a heteroaromás csoport egy 1-4 szénatomos alídl- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva. A találmány tárgyát képezi az eljárás a fenti vegyületck és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, betegségek és az ezek után fellépő betegségek kezelése érdekében. Az (I) általános képletű piperazin-származékok sói a gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek, így a szerves és szervetlen savakkal képezett sók, például az ásványi savakkal, így a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval és hasonlókkal képezett sók; a karbonsavakkal, így a hangyásawal, ecetsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, borkősavval, aszparaginsawal és hasonlókkal képezett sók, a szulfonsavakkal, így a metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval és hasonlókkal képezett sók stb. Ha az (I) általános képletű piperazin-származékoknak izomerjei, például optikai izomerjei, geometriai izomerjei, tautomer izomerjei és hasonló izomerjei vannak, a találmány ezekre az izomerekre, valamint a vegyületek hidráljaira, szol vátjaira és valamennyi kristályformájára vonatkozik. Az alábbiakban ismertetjük az (I) általános képletű piperazin-származékok és sóik előállítására szolgáló eljárásokat. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat például a következőképpen állítjuk elő. 1. előállítási eljárás: Az eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti. 2. előállítási eljárás: Az eljárást a (B) reakcióvázlat szemlélteti. 3. előállítási eljárás: Az eljárást a (C) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatok képleteiben A, B, R\ R2 R és X a fenti jelentésűek és Y eltávolítható csoport. Az Y eltávolítható csoport például 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport, így metil-szulfonil-oxi-, elil-szulfonil-oxicsoport és hasonlók; aril-szulfonil-oxicsoportok, így fenil-szulfonil-oxi-, tolil-szulfonil-oxicsoport és hasonlók, valamint halogénatom. A reakcióvázlatokkal szemléltetett előállítási eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1. előállítási eljárás; Az eljárás szerint egy (I) általános képletű piperazinszármazékot vagy sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képlctű vegyületet adott esetben oldószer és bázis jelenlétében egy (III) általános képlctű vegyülettel rcagáltatunk. A fenti reakcióban alkalmazott oldószer lehet bármely oldószer, amennyiben a reakció nem befolyásolja hátrányosan, ilyen oldószerek például az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, butanol, etilénglikol, etilénglikol-monomctil-étcr és hasonlók; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és hasonlók; halogénezett szénhidrogének, így metilén-diklorid, kloroform, 1,2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
