201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 HU 201922 B 36 Vizsgálati eredmények A kapott eredményeket a 11. táblázatban foglaltuk össze. A kezeletlen kontroll állatoknál mért, a KC1 által kiváltott nyomásnövekedés átlaga 73 ± 20 Hgmm volt, ezt az értéket 100%-nak tekintettük. A vizsgálandó ve- 5 gyttlet (12. példa szerinti cisz-vegyület) l(l'7-3xl0'Ä mól koncentrációban adagolva, a dózistól függd mértékben csökkentette a perfúziós nyomást. Kalcium-antagonista hatás patkányok izolált, kimetszett mezantérium preparátumán meghatározva. Csoport Adag (mól) Áramlási nyomás változása KC1 injekció hatására %-ban Kontroü-100(8)* 12. példa 10*7 84 ± 3(3)* (cisz) 10^ 51 ± 14 (5)* 3x10"* 30 ± 2(3)* * vizsgálatok száma 5. példa Diuretikus hatás Vizsgálati eljárás A vizsgálatoknál 13 hetes spontán magas vérnyomású patkányokat alkalmaztunk 5-ös csoportokban és mindegyiknek izotóniás sóoldatban adagolt, kevés gumiarábikumot tartalmazó vizsgálandó vegyületet adagltunk 25 ml/testtömeg/lrilogramm mennyiségben, orálisan. A kontroll állatoknak csak gumiarábikumos sóoldatot adagolunk. Az oldatok beadagolása után minden kísérleti állatnál összegyűjtöttük a vizeletet 5 órán át, mértük annak mennyiségét, valamint Na4 és K* tartalmát, ez utóbbiakat lángfotometria segítségével (Hitachi 205 DT típus). Vizsgálati eredmények A kapott eredményeket a 12. táblázatban foglaltuk össze. Ezekből kitűnik, hogy a vizsgált vegyidet már 3 mg/kg mennyiségben is növeli a vizelet-elválasztást, valamint a vizelet Na* és K* tartalmát, 10 mg/kg dózis esetében mértéke fokozódik és 30 mg/kg dózisnál már jelentős növekedés állapítható meg. 12. táblázat Diuretikus hatás spontán magas vérnyomású patkányoknál Csoport Adag mg/kg (orálisan) Állatok száma Vizelet térfogata ml/100 g/S óra Na* peq/100 g/5 óra K* Kontroll-5 1,02 ± 0,10 128 ± 15 59 ± 8 12. példa 3 5 1,41 ± 0,18 160 ± 19 77 ± 5 szerinti 10 5 1,74 ± 0,15* 169 ± 20 81 ± 8 (cisz) 30 5 1,97 ± 0,20** 192 ± 15* 88 ± 9* vegyület____________ * P < 0,05, ** P < 0,01 6. példa Koszorúérben kifejlett in vivo antilrombotikus hatás elaltatott kutyák esetében Vizsgálati eljárás Kifejlett, elaltatott kutyákon thoractomiát végeztünk, majd trombózist idéztünk elő Folts és mtársai módsze- 45 révei [Circulation, 54, (1976) 365]; a bal, ívelt koszorúérbe kanült vezettünk be, majd a vért a carotid artériából egy külső vezetéken keresztül a vérerekbe vezettük. A koszorúér véráramát elektromágneses áramlásmérővel mértük, amelyet a külső vezetékbe építettünk be. 50 A műanyag érzékelőt az ívelt koszorúér körül (70-80%ban megközelítve) helyeztük el. A koszorúéren belüli trombusok számát a periodikusai) változó (csökkenőnövekvő) véráramlással mé lük, a növekedés jelzi ugyanis, hogy a turbulens áramlás következtében a le- 55 szűkült helyeken vérlcmczkc-aggregáció képződik, a csökkenő gradiens pedig jelzi, hogy a trombusok átmosódtak. Ez az állandó trombus-képződés és -eltávolítás eredményezi a véráramlási sebesség állandó változását. így az in vivo vizsgálatnál az anlitrombotikus 60 hatást a vizsgálandó vegyületnck a koszorúér véráramváltozásának gyakoriságára kifejteit hatással fejezzük ki. A vizsgálandó vcgyülctcket intravénásán adagoltuk. 40 Vizsgálati eredmények Amikor az érzékelőt elhelyeztük a koszorúér körül a véráram a kezdeti 20-30 ml/perc értékről néhány mixere értékre csökkent, majd hirtelen megnövekedett. Ez a változás periodikusan következett be és gyakorisága 5-10/30 perces volt A12. példa szerinti cisz-izomer dihidroklorid vegyüld 1 |xg/kg vagy ennél nagyobb mennyiségű intravénás adagolásakor azt tapasztaltuk, hogy e változások gyakorisága a dózistól függő mértékben csökken, jelezve, hogy a vegyüld gátolja a trombus képződést. A kapott eredményeket a 13. táblázatban foglaltuk össze. ' 13. táblázat Koszorúér véráramának periodikus változására kifejtett hatás vizsgálata Adag pg/kg Beadás elótt 0-30 perccel a beadás után 30-60 perccel a beadás után 1 8,86 ±1,94 5,71 ± 1,06 3,8 ± 2,62 3 7,25 ± 1,03 4,75 ±1,80 ß*** 10 8,0 ± 1,73 0,33 ±033* *:p< 0,005; ***:p< 0,001 19
