201920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-/1/-benzopirán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 920 B 4 R3 hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítunk, amelyekben R3 metoxi- vagy etoxi-csoportot képvisel; vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése a fentiekben megadott, és a szaggatott vonalak kettőskötést jelölnek, amely bármelyik jelzett helyzetben lehet, redukálunk; vagy e) egy racemátot optikai antipódokra bontunk fel és kívánt esetben valamely keletkező (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá vagy valamely keletkező sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk. Valamely reakcióképes észterezett hidroxicsoport (valamely alkohol reakcióképes észtere) bármelyik fent említett folyamatban olyan hidroxicsoport, amely erős savval, így erős szervetlen savval, például halogénhidrogeniddel, mégpedig hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, vagy kénsavval, valamely erős szerves savval, így erős szerves szulfonsavval, például alifás vagy aromás szulfonsavval, mégpedig metánszulfonsavval, 4-metil-fenil-szulfonsavval vagy 4-bróm-fenil-szulfonsavval van észterezve. Az említett reakcióképes észterezett hidroxicsoport például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alifásán vagy aromásán helyettesített szulfoniloxicsoport, például metil-szulfoniloxi-csoport vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxi- (toziloxi)-csoport. A c) eljárásváltozatban R3 szubsztituensre megadott éterezett hidroxicsoport. Az a) eljárásváltozat szerinti előállítást a szakterületen jól ismert módon az N-alkilezési reakciókra megadott módszerek szerint vitelezzük ki. Az (I) általános képletű vegyületek reduktív N-alkilezésscl való előállítását abban az esetben, ha X jelentése oxocsoport, a szakterületen ismert körülmények között végezzük, például kémiai redukáló szerekkel, így hidrid redukáló szerekkel, előnyösen valamely alkálifém-cianobórhidriddel, így nátrium-cianobórhidriddcl hajtjuk végre. Valamely alkálifém-cianobórhidriddel történő reduktív aminálást előnyösen közömbös oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, előnyösen valamely sav, például hidrogénklorid vagy ecetsav jelenlétében vitelezünk ki. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az a) eljárásváltozattal, ha X reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent hidrogénnel együtt, bázikus katalizátorokkal vagy azok nélkül, így trictil-aminnal vagy kálium-karbonáttal vitelezzük ki valamely közömbös oldószerben, az N-alldlezési reakciókra a szakterületen jól ismert körülmények között. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a b) eljárás változat szerint az a) eljárásváltozatra fent leírt körülmények között, például az N-alkilezésre megadott módon végezzük, ha a kiindulási anyag az n-propanol egy rcakcióképes észtere. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben R3 hidroxicsoport, olyan (I) általános képletű vcgyületekből, amelyekben R3 észterezett hidroxicsoport, a c) eljárásváltozat szerint a szakterületen jól ismert módon végezzük, például valamely ásványi savval, így hidrogénjodiddal, és előnyösen olyan vegyületckből, amelyekben R3 különösen metoxiesoport, például nátrium- vagy lítium-difenilfoszfiddal tetrahidrofuránban visszafolyatási hőmérsékleten, vagy brómtribromiddal mctilén-kloridban. Az (I) általános képletű vegyieteknek a d) eljárásváltozat szerinti előállítását a szakterületen ismert módon a szén-nitrogén vagy az enamin szén-szén kettőskötések telítésére megadott eljárással, például valamely kémiai redukálószerrel, így nátrium-cianobórhidriddel való kezeléssel a szakterületen leírt módon, például szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten poláros oldószerben, így izopropanolban végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a d) eljárásváltozat szerint hidrogénnel való kezeléssel is végezhetjük előnyösen valamely katalizátor, így palládium vagy akűvszén jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek optikai antipódjait az e) eljárásváltozat szerint a szakterületen ismert módon állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, a helyettesített kromán-3-on vegyieteket, a szakterieten a 3-kromanopok szintézisére megadott módon kaphatjuk. Ilyen módszert ismertetnek a J. Chem. Soc. 1610 (1948), a J. Am. Chem. Soc. 87, 3958 (1965) és a Bull. Soc. Chim. Béig. 82,283 (1973) irodalmi helyeken, de ilyen módszert írunk le a példákban is. így például a Bull. Soc. Chim. Béig. 82, 283 (1973) irodalmi helyen ismertetett módszernek megfelelően valamely rövidszénláncú alkoxi- vagy benziloxi-csoporttal megfelelően helyettesített szalicilaldehidet akrilsav rövidszénláncú aíkilészterével kondenzálnak a megfelelően helyettesített 2H-[l]-benzopirán-3-karbonsav előállítása érdekében. Curtius lebontással a megfelelően helyettesített 3-amin-2H-[l]-benzopirán vegyülethez jutnak, ezt követően pedig savas hidrolízissel a megfelelően helyettesített kromán-3-on közbenső vegyületet kapják. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy a következő új módszert alkalmazzuk: Valamely rövidszénláncú alkoxicsoporttal megfelelően helyettesített 2H-[l]-benzopiránt reagáltatunk, ahogy a J. Org. Chem. 38,3832 (1973) irodalmi helyen le van írva, halogénező szerrel, így N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-acetamiddai, hidroxilező oldószerben, így vizes acetonban és így a megfelelően helyettesített 3-halogén-4-hidroxi-krománt, mégpedig a 3-bróm-4-hidroxi-krománt kapjuk. A kapott vegyületet nem vizes bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk tetrahidrofuránban, amelynek eredményeként a megfelelően helyettesített kromán-3,4-epoxid képződik. Ezt a vegyületet valamely savas reagenssel, előnyösen cink-jodiddal, toluolban átrendezzük és elkülönítés után a rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített kromán-3-on közbenső vegyületet kapjuk. A hidroxicsoporttal helyettesített kromán-3-on vegyületek előnyösen például a megfelelő rövidszénláncú alkil-éterek, benzil-éterek, elsősorban ezek metil-éterszármazékainak a hasítása útján állíthatók elő. A hasítást a szakterületen a hasításra szokásosan alkalmazott reagensekkel, elsősorban az éterek hasítására használt vegyületekkel, előnyösen lítium-difenil-foszfíddal lehet végezni, tetrahidrofuránban, visszafolyatási hőmérsékleten. A primer és szekunder 3-amino-3,4-dihidro-2H-[l](benzopirán) vcgyülctcket, például a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket, a (II) általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő ammóniával, n-propilaminnal vagy előnyösen ezek savaddíciós sójával történő reakcióval, valamely redukálószer, előnyö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
