201918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,-tiadiazol-4-tiolátok előállítására
9 HU 201 918 B 10 vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és tcrc-butíl-mctil-étcr elcgyéből kristályosítjuk, így 150,6 g cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, op.: 134,5-136 °C. H*-NMR spektrum: (6[ppm],CDCl3) 90 MHz: 0,95 (t,3H,-CH3); 1,80 (m, 2H, -CH2CH3); 2,64 (t, 2H, I \-CH2CS); 5,85(bs,2H,-NH2);9,27(bs, lfENH); 11,27 (bs, 1H,NH). 12. példa 3-( 1,2,3-Tiadiazol-4-il-tio)-propionsav-metil-észter 4,6 etil-karbazátot óvatosan hozzáadunk 50 ml ecetsavanhidridhez. A rcakcióclegyet 1 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük, majd bcpároljuk. A kapott olajat kloroformból kristályosítjuk, így 3-acclil-ctil-karbazátot kapunk. A fenti vegy ületet foszfor-pcntakloriddal rcagáltatjuk gőzfürdőn, majd bepároljuk, a kapott olajat kloroformból kristályosítjuk. A fenti vegy ületet telrahidrofuránnal készült hideg oldatához hozzáadjuk 3-mcrkaplo-propionsav-metil-észter nátrium-sójának metanollal készült hideg oldatát. Az elegyet néhány óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szűrlctct szárazra pároljuk, a maradékot etil-acctátban oldjuk, leszűrjük, és a szűrlctct bcpároljuk. A kapott olajat 25 ml tionil-kloridhoz adjuk, 0,5 órát állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánból kétszer bcpároljuk, majd etil-acetátban oldjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sós vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml szilikagélen kromatografáljuk, cluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használjuk, és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A harmadik frakciót preparatív szilikagél lapon kromatografáljuk, acetonnal eluálva, így 841 mg cím szerinti terméket kapunk, világos narancsszínű olaj formájában. H*~NMR spektrum: (5[ppm], CDC13) 90 MHz: 2,76 (t, 2H, J = 6,5 Hz, -CH2C02); 3,48 (t, 2H, -SCH2-); 3,71 (s, 3H, CHjO-); 8,33 (s, 1H, H-5). 13. példa 3-( 1,2,3-Tiadiazol-4-il-lio)-propionsav-ctil-észter 1 mól mctil-magnézium-bromid éterrel készült oldatát 1 liter vízmentes telrahidrofuránnal hígítjuk. Az étert ledesztilláljuk, és a tetrahidrofurános oldatot 45 °C-on tartjuk, és hozzáádunk 80 g szén-diszulfidot, cseppcnként. Az adagolás befejezése után, az elegyet 50- 55 °C-on melegítjük 1 óra hosszat, majd cscppcnként hozzáadunk 140 g etil-3-bróm-propionátot. A reakciőelegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 1 éjszakán át hűtjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk. Az elegyet egymás után mossuk éterrel háromszor, vízzel kétszer, és telített nátrium-kloriddal, majd megszárítjuk és bepároljuk. A kapott folyadékot vákuumban desztilláljuk, így 70 g etil-3-[(l-lioxo-etil)-lio]-propionálot kapunk, sárgás narancsszínű folyadék formájában, fp.: 82- 84 ’C, (70 Pa). 9 g fenti vegyüld, 12,5 g metil-karbazát, és 300 ml kloroform elegyét 3 óra hosszat visszafolyaló hűtő alatt forraljuk, lehűljük és vákuumban bcpároljuk. A kapott olajos maradékot 1 óra hosszat, 70 “C-on, 270 Pa nyomáson pároljuk, majd 400 ml éterben oldjuk, és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 3-(l-tioxo-etil)-karbazinsav-metil-észtert kapunk, viszkózus narancsszínű olaj formájában. 29.6 g fenti vegyüld, 50 ml elil-akrilát, 5 ml iridil-amin és 300 ml benzol elegyét 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bcpároljuk. A nyers olajat hidratált magnézium-triszilikáton kromatografáljuk, diklór-metánnal eluálva, és a termeket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. A kapott sárga olajat diizopropil-étcrből kristályosítjuk, így 45,0 g (Z)-3-{ 1- -[(3-etoxi-3-oxo-propil)-lio]-ctilidén}-karbazmsav-mclil-észtcrt kapunk. 2,5 g fenti vegyüld, 20 ml tionil-klorid, és 10 ml vízmentes diklór-melán elegyét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bcpároljuk A kapott olajat diklór-nictánnal felvesszük, és hidratált magnézium-szilikálon átszűrjük, és ugyanazzal az oldószerrel utánamossuk. A kapott olajat preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, cluálószerként diklór-mclánt használunk, így 907 mg cím szerinti terméket kapunk, sárgás narancsszínű olaj formájában. IR-NMR spektrum: (Sfppm], CDC1,) 90 MHz: 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz, -CH3); 2,79 (t, 2H, J = 6,5 Hz, -CH2C02-); 3,48 (t,2H, -SCH2); 4,16(q,2H,-OCH2-); 8,35 (s, 1H, 5-H). ÍR spektrum: 3120 (m); 1740 (s); 1260-1125 (s); 948- 885. 14. példa 3-[(5-Metil-l ,2,3-tiadiazol-4-il)-tio] -propionsav-etil-észter 73.6 g tiopropionsav-2-(amino-karbonil)-hidrazid 700 ml vízmentes acetonnal készült szuszpenzióját, 69,3 g vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 14,2 g frissen készített etil-3-jód-propionátot, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és a térfogatának felére bcpároljuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk 1 liter vizet, és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az exlraktumokat egyesítjük, vízzel, 5%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az olajat diklór-metánnal visszük fel, és ugyanazzal az oldószerrel eluáljuk. Az oldószer-rendszert ezután, 2- 5% metanol-gradicnsű diklór-metánra cseréljük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a kapott olajat diizopropil-étcrből kristályosítjuk, így 3- {[l-(2-aminokarbonil-hidrazono)-propil]-tio}-propionsav-etil-észtcrt kapunk, fehér tűk formájában, op.: 63,5-64,5 “C. 49,4 g fenti vegyüld oldatát tionil-kloriddal kezeljük a 13. példa szerinti módon, így a cím szerinti terméket kapjuk, halványsárga olaj formájában. ir-NMR spektrum: (S[ppm], CDC13) 90 MHz: 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3CH2-); 2,55 (s, 3H, -CH3); 2,70 (t, 2H, J = 7,0 Hz, -CH2CO-); 3,39 (t, 2H, -SCH2-); 4,14 (2,2H, -OCH2CH3). ÍR spektrum (neat): 1735 (s); 1460 (w); 1420 (w); 1370 (m); 1342 (m); 1285 (m); 1218 (m); 1170 (m); 1140 (m); 1045 (m); 1040 (m); 1025 (m); 1010 (m); 890 (m). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
