201910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(1H-indol-4-il)-benzamid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 201 910 B 6 0,1N etanolos sósavoldatban: max. 299 nm Ej = 208 8 = 8200 infl.: 275 és 332 nm 3. példa 5-(Acetil-amino )-2-{3-[(l,l -dimetil-etil)-amino ]-2- -hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-beniamid és semleges oxalátsója A. lépés: 5-amino-2-hidroxi-N-(lH-indol4-il)-benzamid 6g, az 1. példában ismertetett módon előállított 5- -nitro-2-hidroxi-N-(l-H-indol-4-il)-benzamidból, 600 ml metanolból és 15 ml 64%-os hidrazin-hidrátból álló szuszpenziót 6 g Raney-nikkel jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralunk, majd a kapott oldatot szüljük és az oldószert csökkentett nyomáson 50 "C-on eltávolítjuk. A maradékot felvesszük kloroform és metanol 1 : 1 térfogatarányú elegyével, majd a kristályos terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 “C-nál nagyobb. B. lépés: 5-(acetil-amino)-2-acetoxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamid 2,6 g A. lépés szerinti termék 70 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0 ‘C és +5 "C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml ecetsavanhidridet, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson 50 "C-on eltávolítjuk, majd a maradékot kloroform és metanol 1: 1 térfogatarányú elegyével felvesszük. A kapott oldatot szüljük. 80 *C-on végzett szárítás után 2,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 263 *C. C. lépés: 5-(acetil-amino)-2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamid Szobahőmérsékleten 1,5 g B. lépés szerinti termék 150 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,5 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyaló hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomáson 50 "C-on részben eltávolítjuk, majd a maradékot 200 ml vízzel és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson 50 "C-on bepároljuk. Ekkor 1,35 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet minden további kezelés nélkül felhasználunk a következő lépésben. D. lépés: 5-(acetil-amino)-2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid 3,5 g C. lépés szerinti termék, 150 ml aceton, 1,6 g kálium-karbonát és 9 ml epibrómhidrin keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd további 9 ml epibrómhidrint adagolunk és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 20 órán át folytatjuk. Szűrés, acetonos mosás és az oldószer csökkentett nyomáson 50 "C-on végzett elpárologtatása után a maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd a kapott oldatot szűrjük és 80 ‘C-on bepároljuk. így 3,4 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 230 °C. E.lépés: 5-(acetil-amino)-2-{3-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-benzamid és semleges oxalátsója 3,4 g D. lépés szerinti termék 200 ml etanol és 20 ml terc-butil-amin elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson 50 "C-on eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, cluálószerként kloroform, metanol és trietil-amin 8:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,9 g mennyiségben az előállítani kívánt szabad bázist kapjuk. Az oxalátsó előállítása 2,7 g szabad bázist feloldunk 200 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 330 mg oxálsavat adunk. A képződött terméket kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson 80 *C- on szárítjuk. így 2,2 g mennyiségben az előállítani kívánt oxalátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 "C- nál magasabb. Elemzési eredmények a C24H30N4O4 • 0,5 C2H204 képlet alapján (molekulatömeg: 423,549): számított: C% = 62,10, H% = 6,46, N% = 11,59; talált: C% = 61,9, H% = 6,2, N% = 11,5. 4. példa 2-{3-[(l ,1 -Dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-4-metoxi-benzamid és benzoátsója A lépés: 4-metoxi-2-[(2-oxiranil)-metoxi]-N-(lH-indol-4-il)-benzamid A 3. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 5 g 4-metoxi-2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamidot, 150 ml acetont, 2,45 g káliumkarbonátot és 14 ml epiklórhidrint használva. így 7,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 157 *C. B lépés: 2-{2-[(l,l-dimetil-etil)-amino]-2-hidroxi--propoxi}-N-(lH-indol-4-il)-4-metoxi-benzamid és benzoátsója A 3. példa E. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépésben kapott termékből 6 g-ot, 100 ml etanolt és 9,2 ml terc-butil-amint használva, illetve a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 3 órán át fenntartva. így 6,1 g mennyiségben az előállítani kívánt szabad bázist kapjuk, amelyet azután feloldunk 300 ml, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott izopropanolban, és az így kapott oldathoz 1,8 g benzoesavat adunk. A kapott elegyet ezután részben bepároljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A kapott terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, így 5,1 g mennyiségben az előállítani kívánt benzoátsót kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 195 "C. Elemzési eredmények a C23H29N304 • C7H„02 képlet (molekulatömeg: 533,629) alapján: számított: C% = 67,53, H% = 6,61, N% = 7,87; talált: C% = 67,5, H% = 6,7, N% = 8,0. 4-Metoxi-2-hidroxi-N-(lH-indol-4-il)-benzamid előállítása 3,96 g 4-amino-lH-indol, 70 ml tetrahidrofurán, 5 g 2-hidiDxi-4-metoxi-benzoesav és 6,2 g diciklohexilkarbodiimid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
