201909. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás helyettesített guanil-tio-karbamidok előállítására
1 HU 201 909 B 2 A találmány tárgya egy előnyös eljárás helyettesített guanil-tio-karbamidok előállítására, amelyek köztitermékek a fekélyellenes hatású 2-( 1 -alkil-3-guanidino)-4- -(2-metil-4-imidazolil)-tiazol szintézisében. A 4,560,690. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2-(l-n-pentÍl-3-guanidino)-4-(2-metil-4- -imidazolil)-tiazol és különböző analógjai szintézisét ismerteti, amelyek értékes fekélygáüó tulajdonságokkal rendelkeznek. Ugyancsak ezen találmány tárgyát képezik a megfelelő gyógyszerkészítmények és eljárás a fekély gátlására a szabadalom szerinti vegyületek alkalmazásával. Az említett szabadalmi leírás szerint a fenti vegyületek az 1. reakcióvázlat segítségével állíthatók elő; ebben R jelentése bcnzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. E reakció köztitermékeinek, nevezetesen a (II) általános képletű vegyületnek az előállítása során nagyon toxikus reagenseket alkalmaznak; különösen ilyen a hidrogénszulfid. A nagy hidrogénszulfid-feleslegek alkalmazása (vagy egy másik megoldás szerint hidrogénszulfid nyomás alatt való alkalmazása) különleges problémákat vet fel, amelyek korlátozzák a reakcióclegy térfogatát (a sarzsok nagyságát). A (II) általános képletű vegyületek előállítására egy másik módszert ír le a T/50 814 sz. magyar nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés, amely szerint amidin-tiokarbamiddal és egy aminnal cserebomlást hajtanak végre, a 2. reakcióvázlat szerint, 48-58%-os kitermeléssel. Ezzel a megoldással elkerülhetővé válik a mérgező hidrogén-szulfid alkalmazása. Azt találtuk, hogy létezik egy másik módszer is a (II) általános képletű vegyületek előállítására, amely nemcsak lehetővé teszi a hidrogénszulfid alkalmazásának az elkerülését, de azt jóval magasabb kitermelésekkel eredményezi, mint amekkorákat az említett magyar szabadalmi bejelentés szerint elérnek. Ez az eljárás abból áll, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - e képletben R1 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - legalább 1 mólegyenértéknyi R-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk - ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy benzilcsoport - egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, mely egy 1-3 szénatomos alkanol. A találmány szerinti eljárás egy kitüntetett kivitelezési módja olyan vegyületek reagáltatására irányul, amelyekben R jelentése n-pentilcsoport és R1 jelentése metilcsoport. Különösen kitüntetett az i-propanol mint ilyen oldószer alkalmazása. A találmány szerinti eljárás könnyen kivitelezhető oly módon, hogy egy S-alkil-ditio-biuret-acetátot (amelyet úgy állítunk elő, hogy egy savaddiciós sót, pl. a hidrogénjodidot legalább ekvimoláris mennyiségű nátrium-acetáttal reagáltatunk) legalább egyenértéknyi mennyiségű R-NH2 általános képletű aminnal hozunk össze. Akár 20%-os nátrium-acetát és 10-20%-os amin-felesleg is alkalmazható anélkül, hogy ez befolyásolná a reakció lefolyását vagy a termék tisztaságát. A reakcióidő változik annak függvényében, hogy milyen a kiindulási reagensek reakcióképessége, de a kitüntetett oldószer visszafolyatási hőmérsékletén a reakció általában 24 óra alatt befejeződik. A terméket - szabad bázisként - úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyből eltávolítjuk az oldószert, majd a maradékot megosztjuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát és egy vízzel nem elegyedő oldószer, pl. kloroform között. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk; így a végterméket kapjuk. A terméket szükség esetén flash-kromatográfiával tisztíthatjuk. A következő példákat szemléltetés céljából mutatjuk be és azok nem tekinthetők a találmány korlátozásának. 1. példa S-Melil-ditio-biurécimn-jodid előállítása A ditio-biurctet K. Jcnscn és R H. Nielsen eljárásának (Acta Chem. Scand. 1966. 20,597) módosításával állítjuk elő. 10,14 g (75,00 mmól) ditio-biuretet 150 ml THF-ben oldunk és egyszerre, feleslegben (26,54 g; 187,5 mmól) mctil-jodidot adunk hozzá. 24 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után az elegyhez 300 ml toluolt adunk a termék kicsapására. A kapott szuszpenziót néhány órán át lehűtve tartjuk, majd a szilárd anyagot összegyűjtjük és alaposan mossuk hideg toluollal és THF 2 : 1 elegyével. Szárítás után 18,33 g (88%) világossárga, szilárd anyagot kapunk, amely 135 °C-on meglágyul és 142-144 °C-on olvad (irodalmi adat: 132-134 °C). Tömegspektrum: m/e (relatív intenzitás) -M+ 149 (13,4), 134 (100). 2. példa (N-n-pentil-guanil )-tiokarbamid előállítása (R - n-CsHii) 5,54 g (20,0 mmól) S-metil-ditio-biurécium-jodidot, 1,80 g (22,0 mmól) nátrium-acetátot és 1,83 g (21,0 mmól) pcntil-amint és 100 ml 2-propanol elegyét visszafolyató hűtő alatt forralunk. 22 óra múlva a meleg keveréket szűrjük a szuszpendált anyag eltávolítására és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml telített vizes nátriu-hidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk és 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és betöményítjük; így 3,36 g (89%) világossárga szilárd anyagot kapunk. Ezt először flashkromatográfiának vetjük alá (5 : 95 metanol : kloroform); így 2,55 g (68%) színtelen szilárd anyagot kapunk. Ebből egy 200 mg-os részletet 10 ml ciklohexán : etilacetát elegyből átkristályosítunk. 136 mg finom, színtelen tűkből álló anyagot kapunk; o.p. 102- 104 ‘C. Tömegspektrum, M/e (relatív intenzitás) M+ - 188 (100), 155 (47,2) 'H-NMR (CDClj, delta): 0,82 (3H, t), 1,3-1,6 (6H, m), 3,15 (2H, t) Elcmczési eredmények: a C7H16N4S képletre számított: C 44,65 H 8,57 N 29,76%; talált: C 44,72 H 8,21 N 29,62%. 3. példa (N-n-Hexil-guanil)-tiokarbamid előállítása (R = n-CgHu) 5,154 g (20,0 mmól) S-metil-ditio-biurécium-jodidot, 1,80 g (22,0 mmól) nátrium-acetátot és 2,12 g (21,0 mmól) n-hexil-amint 100 ml 2-propanolban visszafolyató hűtő alatt forralunk. 23 óra elteltével a meleg keveréket szűrjük a szuszpendált anyag eltávolítására és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
