201906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenil-karbamát-származék és savaddíciós sói és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201 906 B 10 A találmánynak egy további tárgya tehát olyan, szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítása, amelyek egy (I) képletű vegyületet szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrcl együtt tartalmaznak. A találmány körébe tartozik továbbá az (I) képletű vegyületek szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában hatóanyagként történő alkalmazása szisztémás transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A hatóanyagokat bármilyen szokásos, folyékony vagy szilárd, transzdermálisan alkalmazható gyógyászati készítmény alakjában adagolhatjuk. Ilyen gyógyászati készítményeket ismertet a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” kézikönyv 16. kiadása (Mack); továbbá Sucker, Fuchs és Spieser: „Pharmazeutische Technologie” 1. kiadás (kiadó: Springer); valamint a 2 098 865 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat és a 3 212 053 számú német szövetségi köztársaságbcli közrebocsátási irat, amelyekre az alábbiakban hivatkozunk. A készítmény célszerű alakja viszkózus folyadék, kenőcs, vagy szilárd tartály (rezervoár) vagy mátrix. így például a hatóanyagot gélből vagy szilárd polimerből készített mátrixban diszponálhatjuk: e célra alkalmas hidrofil polimert ismertet a 0 155 229 számú európai közrebocsátási irat. A hatóanyagot tapaszba is ágyazhatjuk. A transzdermális adagolásra alkalmas készítmények az (F) általános képletű hatóanyagot körülbelül 1 tömeg%-tól körülbelül 20 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, szabad bázis vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója alakjában tartalmazhatják. A transzdermális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket ugyanazon indikációs területeken használhatjuk, mint az orális vagy intravénás adagolás céljára előállított készítményeket. A gyógyászati szempontból hatásos anyag mennyisége egyedileg függ a hatóanyag felszabadulásának paramétereitől, a hatóanyag in vitro és in vivo vizsgálatok során megfigyelt behatolási sebességétől, a hatóanyag hatásosságától, a bőr és a hatóanyag érintkezési felületének méretétől, a testnek attól a részétől, amelyre a gyógyászati készítményt helyezzük, valamint a hatás időtartamától. A gyógyászati készítmény szükséges hatóanyagmennyiségét, valamint a gyógyászati készítmény alkalmazási területét rutinszerű biológiai hasznosulási vizsgálatokkal határozhatjuk meg, amelyek során összehasonlítjuk egyrészt a hatóanyag vérszintjét a hatóanyagnak gyógyászati készítményben ép bőrön át történő adagolása után, másrészt a hatóanyag vérszintjét a hatóanyag terápiás szempontból hatásos orális vagy intravénás dózisának adagolása után. Ha adva van egy hatóanyag orális adagolásra megfelelő napi dózisa, akkor egy találmány szerinti transzdermális adagolásra alkalmas készítményben szükséges hatóanyagmennyiség függ: a hatóanyag farmakokinetikai tulajdonságaitól, beleértve a metabolizmus kezdete előtti (first pass) hatást; a hatóanyagnak azon mennyiségétől, amely az adott mátrixból a bőrön át adott idő alatt, az alkalmazás adott területén felszívódhat; valamint attól az időtartamtól, amelynek során a készítményt alkalmazzuk. így például ha egy hatóanyag „first pass” hatása erős, akkor a transzdermális készítményben viszonylag csekély hatóanyagmennyiseg szükséges az orális napi adaggal összehasonlítva, mivel így a „first pass” (első fázisú) hatást elkerüljük. Másrészről egy mátrixban levő hatóanyagnak általában legfeljebb megközelítően 50%-a szabadul fel a bőrre 3 nap alatt. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények bőrrel való érintkezési felülete körülbelül 1 cm2-től körülbelül 50 cm2-ig terjed, előnyösen 2 cm2 és 20 cm2 között van. Célszerű a készítményt 1-7 napig, előnyösen 1-3 napig alkalmazni. Az „A” vegyület például 10 mg adagban, mintegy 10 cm2 felületen 3 naponként adagolható. A találmány szerinti eljárással gyógyászati készítmény előállítását az alábbi kiviteli példában mutatjuk be. 5. példa Hidrofil polimert tartalmazó transzdermális készítmény előállítása Komponensek (I) képletű vegyület, például az „A” vegyület 20% Hidrofil polimer, például Eudragit E 100* 30% Nem duzzadó akrilát-polimer, például Durotack 280-2416" 44% Lágyítószer, például Brij 97’" 6% *: védett kereskedelmi név; beszerezhető a Rohm cégtől (Darmstadt, NSZK) ": védett kereskedelmi név; beszerezhető a Delft National Chemie cégtől (Zutphen, Hollandia) *": védett kereskedelmi név; beszerezhető az Atlas Chemie cégtől (NSZK) A komponenseket acetonba vagy etanolba, vagy valamilyen más megfelelően illékony szerves oldószerbe adagoljuk, és viszkózus tömeggé keverjük. A viszkózus tömeget alumíniummal bevont, 23 mikron vastagságú poliészter-fóliára visszük fel szokásos berendezéssel, s így nedves formában 0,2 mm vastagságú filmet kapunk. A filmet szobahőmérsékleten 4-6 órán át száradni hagyjuk, majd az alumíniumfóliát körülbelül 10 cm2 területű darabokra vágjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű (S)-N-etil-3-[ 1 -(dimetil-amino)etil]-N-metil-fenil-karbamát előállítására valamilyen savaddíciós sója vagy szabad bázis alakjában, azzal jellemezve, hogy a megfelelő racemátot egy savval reagáltatjuk, és az (I) képletű vegyület így kapott savaddíciós sóját frakcionált kristályosítással elkülönítjük, és kívánt esetben a sóból felszabadítjuk a szabad bázist. 2. Eljárás aeetilkolinészteráz-gátló, aggkori elmegyengeség, Alzheimer-kór, Huntington-féle vitustánc, kései mozgászavarok, túlzott mozgékonyság, mániás megbetegedések, akut zavartsági állapotok, Down-tünetcsoport és Friedrich-féle ataxia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárás-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
