201904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-cisz-hidroxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amin előállítására
3 HU 201 904 B 4 Ezt a műveletet azonban el is hagyhatjuk, és az oxazolon-származékot in situ hidrolizálhatjuk. Ez esetben az oxazolon-származékot tartalmazó reakcióelegyhez közvetlenül hozzáadunk egy újabb adag erős bázist, így az oxazolon teljes mértékű hidiolizálásával megkapjuk acisz-hidroxi-transz-fenoxi-ciklopentil-amint. A hidrolízishez alkalmazható erős bázisok például a nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid. A teljes mértékű hidrolízishez szükséges mennyiség az eredetileg jelenlévő oxazolon-származék 1 móljára számítva általában körülbelül 1 - körülbelül 2 mól, előnyösen körülbelül 1 - körülbelül 1,5 mól. Az oxazolon-származékot az erős bázissal körülbelül 2 - körülbelül 18 órán át körülbelül 70 és 80 *C közötti hőmérsékleten keverjük. A hidrolízis során olyan termék képződik, melyben az amino-csoporthoz képest a 2-hidroxi-csoport cisz-, a 3-fenoxi-csoport pedig transz-helyzetben van. A 2-cisz-hidxoxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amint valamely szerves oldószerrel, általában metilén-kloriddal nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Ezután két lépésben tisztítjuk oly módon, hogy a ciklopentanol-származékot tartalmazó szerves oldószerből savval kicsapjuk a nyers amino-ciklopentanol hidroklorid-sóját, majd ezt a sót etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A szabad bázist a szakmában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a 2-cisz-hidroxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amin-hidrokloridhoz valamely szerves vagy szervetlen bázisból 1 ekvivalensnyi mennyiséget adunk. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják. 1. példa Eljárás N-ciklopentenil-alkil-karbamát előállítására 75 g (1 mól) metil-karbamátot és 19,6 g (0,1 mól) metánszulfonsavat 150 g toluolban oldunk, és 75 ‘C-on 1 óra alatt hozzáadunk 132 g (2 mól) frissen desztillált ciklopentadiént. Az adagolás befejezése után az oldatot további 1 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 g 10%-osnátrium-hidroxid-oldattal,majd 100 g vízzel mossuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a terméket 100 ’C-on és 6,7 Pa (0,5 Hgmm) nyomáson végzett frakciónál! desztillációval nyerjük ki. így 79,0 g folyékony N-ciklopentienil-metil-karbamátot kapunk (kihozatal 56%). 2. példa Eljárás N-(2J-epoxi-ciklopennl)-alkil-karba)ruu előállítására 110 g (0,68 mól) N-ciklopcntcnil-metil-karbamátot és 10 g nátrium-acetátot 696 g metilén-kloridban oldunk, és 10-15 ’C-os hőmérsékleten 1 óra alatt hozzáadunk 155 g 35%-os pcrcetsavat. A reakcióelegyet 24 órán át 14 ‘C-on keverjük, majd 248 g vízzel hígítjuk, azután 187 g 50%-os nátrium-hidioxid-oldat és 32 g 30%-os nátrium-biszulfit-oldat óvatosan történő hozzáadásával semlegesítjük. A szerves réteget a vizes rétegtől elválasztjuk, és további tisztításra félretesszük. A vizes réteget 2 x 120 g mctilén-kloriddal extraháljuk. Ezután a szerves fázisokat összeöntjük, és csökkentett nyomáson bcpároljuk, így 110 g sűrű olaj alakjában megkapjuk a nyers N-(2,3 epoxi-ciklopcniil)-metil-karbamátot. Ezt a szintézis következő lépésében további tisztítás nélkül használjuk fel. Analitikai tisztaságú mintát állíthatunk elő oszlopkromatográfiával úgy, hogy stacioner fázisként szilikagélt, mobil fázisként pedig etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk. A termék olvadáspontja 44-45 ‘C. 3. példa Eljárás az oxazolon-származék előállítására és tisztítására 25 g (0,152 mól) nyersN-(2,3-epoxi-ciklopentil)-metil-karbamátot és 18,8 g (0,2 mól) fenolt 100 g vízben oldunk, és 1,6 g (0,02 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 75 ‘C-os hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre lehűljön. A kapott oxazolon-származékot olajos réteg alakjában elválasztjuk a reakcióelegyből, majd metilén-kloridban oldjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítva színtelen olajat kapunk. Ezt acetonitrilből kikristályosítjuk, így 45%-os kihozatallal 13 g fenoxi-oxazolont kapunk. O.p.: 118-119 ‘C. 4. példa Eljárás az oxazolon-származéknak nyers epoxid-származékból történő előállítására és közvetlen átalakítására cisz-hidroxi-transz-fenoxi-ciklopentil-aminná 192 g (2,0 mól) fenolt 163 g (2 mól) 50%-os nátrium-hidroxid-oldatban és 310 g vízben oldunk, és hozzáadunk 110 g (0,68 mól) nyers N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-metil-karbamátoL A reakcióelegyet körülbelül 24 órán át körülbelül 74 ‘C-on melegítjük, majd további 81 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet további 12-18 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 3 x 300 g metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos rétegeket összeöntjük, és az oldatot 25 tömeg%-osra bepároljuk, majd sósavval enyhén megsavanyítjuk. A sósavat olyan sebességgel adjuk hozzá, hogy az oldat hőmérséklete 24 és 30 *C közölt maradjon. A kivált csapadékot leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk, majd megszárítjuk, így 103,42 g cisz-hidroxi-transz-fenoxi-ciklopentil-amin-hidrokloridot kapunk (kihozatal 66%). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 2-cisz-hidroxi-3-transz-fenoxi-ciklopentil-amin és savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy i) egy (IV) általános képletű vegyület - ahol R jelentése 1-12 szénatomszámú alkil-, aril- vagy szubsztituált aril-csoport - előállítására 1,3-ciklopentadiént savas katalizátor jelenlétében egy (III) általános képletű szubsztituált karbamáttal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk; ii) egy (V) általános képletű N-(2,3-epoxi-ciklopentil)-karbamát - ahol R jelentése a fenti - előállítására a kapott (IV) általános kepletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - valamely alkalmas epoxidáló szerrel, előnyösen egy alkil-persavval reagáltatjuk; iii) a (VI) képletű oxazolon-származék - ahol Ph jelentése fenilcsoport - előállítására az ii) lépésben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
