201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 HU 201 900 B 40 30 perc alatt 100 ml etanollal elegyítjük. A rcakcióelegyel további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vízsugárszivatlyúval előidézett vákuumban 40 ’C-on ledesztilláljuk. A maradékot 3 x 100 ml etanol-toluol elegyben felvesszük és az oldószert minden esetben ledesztilláljuk. Sárga, 250 ’C felett olvadó kristályok alakjában 5-(5-hidroxi-l-metil-pirazol-3-il)-3-nitro-pirokatenin-hidrobromidot kapunk. Kitermelés: 0,93 g (39%). 53. példa a) 16,8 g (0,7 g-atom) magnéziumot 15 ml etanollal elegyítünk, majd 2 ml szén-tetraklorid hozzáadása után a reakciót melegítéssel megindítjuk. Ezután keverés közben kb. 30 perc alatt 130,3 g tercier butil-ctil-malonát, 70 ml etanol és 600 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük be olyan ütemben, hogy a reakció forrásponton játszódjék le. A reakcióclcgyet 3 órán át 50 ’C- on keverjük, majd az oldószert 40 °C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 900 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 50 ’C-on 170 g (0,7 mól) 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil-klorid 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert 40 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 1 liter étert adunk, lehűtjük és keverés közben 260 ml 3 n kénsavat adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A vizes fázist 2 x 600 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat toluolban 1 kg kovasavgélen átszűrjük. A kapott keveréket - amely etil-tercicr-butil-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzil)-malonátból és etil-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil)-acetátból áll - 600 ml metilén-kloridban oldjuk és keverés közben kb. 30 perc alatt 193 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át 40 ’C-on keverjük, majd 40 "C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat éterrel és vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Diizopropil-éter/hexán elegyben való oldás és hűtés után a kiváló kristályokat szűrjük és diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Enyhén sárga, 67-68 ’C-on olvadó kristályok alakjában etil-(3,4-dimctoxi-5-nitro-benzoil)-acetátot kapunk. b) 10,0 g (33,6 millimól) etil-(3,4-dimctoxi-5-nitro-bcnzoil)-acetátot az 52a. példában ismertetett eljárással analóg módon fenil-hidrazinnal reagáltatunk. Metilén-klorid és etanol elcgyéből történő álkristályosítás után sárga, 190-192 ’C-on olvadó kristályok alakjában 3-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fcnil)-l-fenil-2-pirazolin-5-ont kapunk. c) az 52b) példában ismertetett eljárással analóg módon bór-tribromidos kezeléssel 5-(5-hidroxi-l-fenil-pirazol-3-il)-3-nitro-pirokatehin-hidrobromidot állítunk elő, 220 *C felett bomlás közben olvadó sárga kristályok alakjában. 54. példa 20,1 g dietil-(3,4-dimctoxi-5-nitro-benzoil)-malonátot 200 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot -20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten keverés közben 15 perc alatt 68,1 g bór-tribromidé s 120 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük be. A rcakcióclegycl egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd - 20 ’C-ra hűtjük, 300 ml etanollal elegyítjük és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml jegesvízzel és metilén-kloriddal elegyítjük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket tízszeres mennyiségű kovasavgélen kromalografáljuk és toluollal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyéből történő álkristályosítás után 136-137 *C-on olvadó sárga kristályok alakjában etil-(3,4-dihidroxi-5- -nitro-benzoil)-acetátot kapunk. Kitermelés: 5,3 g (36,5%). 55. példa 2,0 g (7,4 millimól) etil-(3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoil)-acetátot 50 ml etanolban szuszpcndálunk. A szuszpenzióhoz 0,4 g hidrazin-hidrátot adunk, majd 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot 50 ml etil-acctáttal elegyítjük és 5 percen át forraljuk. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet 10 ml-re bcpároljuk. A hidegen kiváló kristályokat szűrjük. Narancsszínű 228 ’C-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 5-(5-hidroxi-pirazol-3-il)-3-nitro-pirokatehint kapunk. Kitermelés: 1,06 g (60%). 56. példa 7,3 g (36,66 millimól) 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoesavat 30 ml ccetsavanhidriddel elegyítünk, majd a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és után jégre öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és n-hexán elegyéből hidegen átkristályosítjuk. Színtelen, 126- 127 °C-on olvadó kristályok alakjában 3,4-diacctoxi-5- -nitro-benzoesavat kapunk. Kitermelés: 9,7 g (89%). 57. példa a) 9,7 g (32,2 millimól) 3,4-diacetoxi-5-nitro-benzocsaval 12,5 ml tionil-kloriddal elegyítünk, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át 100 °C-on keverjük. A tionil-klorid fölöslegének ledesztillálása után az 5-(klór-karbonil)-2-nitro-o-fenil-diacetátot lcdesztilláljuk. Fp.: 160 ’C/26,7 Pa. b) 3,2 g (10,6 millimól) 5-(klór-karbonil)-2-nitro-o-fenilén-diacetátot 50 ml dimetil-formamidban oldunk. A jéghideg oldatot keverés közben 2,2 ml dictil-amin és 20 ml dimetil-formamid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 50 °C-on ledesztilláljuk. A maradékot vízzel és metilén-kloriddal elegyítjük. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A kapott sárga gyantát metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Sárga, 145-146 ’C-on olvadó kristályok alakjában NN-dietil-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzamidot kapunk. Kitermelés: 1,2 g (46%). 58. példa 3,2 g (10,6 millimól) 5-(klór-karbonil)-2-nitro-o-fenilén-diacetátot 50 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 0-5 °C-on 40 perc alatt keverés közben 3,02 ml 2,2-dietil-amino-ctil-amin 20 ml dimetil-formamiddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
