201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
27 HU 201 900 B 28 21. példa 3,12 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofcnon cs 849,3 mg tioacctamid 40 ml etanollal képezett elcgyét 18 órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a kiváló kristályokat szűrjük és etanol/izopropanol clcgyből átkristályosítjuk. A kapott 5-(2-metil-4-tiazolil)-3-nitro-pirokatchin-hidrobromid 280-282 "C-on olvad. Kitermelés: 2,62 g (69,5%). 22. példa 1.38 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acetofcnon és 461 mg tioszcmikarbazid 20 ml n-butanollal képezett elcgyét 60 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fonraljuk. A rcakcióelcgyct szobahőmérsékletre hűtjük, a kristályokat szűrjük és n-butanolból átkrislályosítjuk. A kapott 5-(2-amino-6H-l,3,4-iiadiazin-5-il)-3-nitro-pirokalchin-hidrobromid 265-267 "C- on olvad. Kitermelés: 1,16 g (66,6%). 23. példa 1.38 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acctofcnon és 505,7 mg 2-amino-l,3,4-tiadiazol 25 ml n-butanollal képezett elcgyét 7 órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk. A rcakcióelcgyct szobahőmérsékletre hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott 5- (imidazo[2,l-b]-l,3,4-tiadiazin-6-il)-3-nitro-pirokatehin 278-280 ‘C-on olvad (metanolból). Kitermelés: 0,5947 g (42,8%). 24. példa 2.78 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acctofcnon, 1,01 g 2-amino-liazol és 40 ml etanol elcgyét 23 órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk. A rcakcióclcgyct szobahőmérsékletre hűljük és a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott 5-(imidazo[2,l-b]-tiazol-6- il)-3-nitro-pirokatchin-hidrobromid 286-288 °C-on olvad (metanolból). Kitermelés: 1,09 g (30,3%). 25. példa 1,95 g 2-bróm-3\4’-dihidroxi-5’-nilro-acctofcnon, 1,06 g 2-amino-bcnzotiazol és 50 ml etanol elcgyét 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A rcakcióelcgyct szobahőrméséklctrc hűljük, a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott 5-(imidazo[2,l-b]bcnzotiazol-2-il)-3-nitro-pirokatchin 303-305 °C-on olvad (N,N-dimclil-formamid és metanol clcgyéből). Kitermelés: 0,868 g (37,7%). 26. pcuia 2.78 g 2-bróm-3\4’-dihidroxi-5’-nilro-acctolcnon, 1,51 g 2-amino-tiofcnol és 50 ml etanol elcgyét egy órán ál visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A rcakcióelcgyct szobahőrméséklctrc hűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott 5-(2H-l,4-bcnzoliazin-3-il)-3-nilro-pirokalchin 302—304 °C-on olvad (N,N-dimclil-formamid és metanol clcgyéből). Kitermelés: 1,99 g (65,3%). 27. példa 987,5 g 2-bróm-3’,4’-dihidroxi-5’-nitro-acctofcnon és 1,01 g 2-amino-piridin elcgyét 110 °C-on megömlcsztjük. A rcakcióelcgyct 30 perc elteltével 15 ml clanollal elegyítjük, 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőrméséklctrc hűljük és a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott 5-(imidazo[l,2-a]-piridin-3-il)-3-nitro-pirokatchin 250-252 "C- on olvad (N,N-dimetil-formamid és metanol clcgyéből). Kitermelés: 0,3714 g (38,6%). 28. példa a) 10,7 g 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzoesav és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 8,9 g 1,1’-karbonil-diimidazolt adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át 65-70 'C-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűljük és 15 perc alatt 21,6 g 6-amino-hexil-tcrcicr bulil karbamát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldalát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át 65-70 'C-on melegítjük, majd bepároljuk, a maradékot clil-acctátban felvesszük, szűrjük. A leszűrt anyagot kovasavgélcn kromatografáljuk és 3 : 1 arányú accton/melilén-klorid clcggyel eluáljuk. A kapott [6-(4- -hidroxi-5-nilro-m-áni/.samido)-hcxil]-tcrcicr-butil-karbamát 145-147 ”C-on olvad (izopropanolból). b) 4,1 g [6-(4-hidroxi-5-nitro-m-ánizsamido)-hexil]-tcrcicr butil-karbamál és 80 ml jégecet oldatához szobahőmérsékleten 5,8 ml bróm-hidrogénsav jégecctes (kb. 33%-os) oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, a kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. A kapott N-(6-amino-hcxil)-4-hidroxi-5-nitrom- -ánizsamid-hidrobromid 207-209 "C-on olvad (izopropanolból). c) 392,3 mg N-(6-amino-hexil)4-hidroxi-5-nitro-m-ánizsamid-hidrobromid és 25 ml vízmentes metilén-klorid szuszpenziójához -20 'C-on 1,25 g bór-tribromidot adunk. Az adagolás befejeződése után a rcakcióclcgyct egy órán át -20 "C-on, majd 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 10 ml vízzel elegyítjük és további egy órán át szobahőrmésékleten keverjük. A víz eltávolítása után a maradékot Scphadcx LH 20-on kromatografáljuk és 1 : 1 arányú toluol-ctanol clcggyel eluáljuk. A kapott N-(6-amino-hcxil)-3,4-dihidroxi-5-nitro-bcnzamid-dihrobromid 205-207 "C-on olvad (ctanolból). Kitermelés: 0,1482 g (39,2%). 29. példa aa) 4,93 g 5-nitro-vanilin, 2,7 g 1,2-fenilén-diamin, 45 ml metanol és 15 ml nitro-benzol oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A vörös oldatból 15 perc elteltével kristálykiválás indul meg. A reakcióclcgyct 18 óra múlva szobahőmérsékletre hűtjük és 60 ml metanollal hígítjuk. A kristályokat szűrjük és metanollal mossuk. A kapott 4-(2-bcnzimidazolil)-2-metoxi-6-nitro-fcnol 198-200 "C-on olvad (N,N-dimctilformamid és metanol clcgyéből). A fenti eljárással analóg módon ab) 5-nitro-vanilin és 4,5-diklór-l,2-fenilén-diamin reakciójával 4-(5,6-diklór-2-bcnzimidazolil)-2-mcioxi-6-nitro-fenoIt (op.: 258-260 °C, N,N-dimclil-formamid és éter clcgyéből), állítunk elő. b) 860,1 mg 4-(2-bcnzimidazolil)-2-mctoxi-6-nitro-fcnol, 10 ml jégecet és 10 ml 48%-os bróm-hidrogénsav szus/.pcnzióját 72 órán át visszafolyató hűlő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bcpároljuk, a maradékot 4 x 50 ml toluollal elegyítjük, és minden cselben újra ledeszlilláljuk. A kapott 5-(2-bcnzimidazolil)-3-nilro-pirokatchin 300 °C felett olvad (accton és víz clcgyéből). Kitermelés: 0,5169 g (63,2%). A fenti eljárással analóg módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
