201900. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-di-helyettesített pirokatechol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 201 900 B 24 vízből kristályosítjuk, op.: 300 °C körül. Kitermelés: 0,1727 g (68,3%). Elemi analízis, C14H16NaN07 képletre (333,272) számított: C% = 50,46; H% = 4,84; N% = 4,20; talált: C% = 50,86; H% = 5,1; N% =.4,08 14. példa 3,18 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter 47,5 ml etanollal képezett oldatához 1,11 gO-metil-hidroxilamin-hidrokloridot, 1,95 g nátrium-acctátot és 2,5 ml vizet adunk és a rcakcióelcgyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bcpároljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A maradékot kovasavgélcn kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Vöröses olaj alakjában az E- és Z-3,4-dihidroxi-5-nilro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter-O-metiloxin 7 : 3-arányú keverékét kapjuk, 80 MHz-NMR spektrum (CDC13): O-metil-jelzés 3,96 és 4,05 ppm-nél. Kitermelés: 2,68 g (76,9%). 15. példa 5,1 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-ctilészter vízmentes metilén-kloriddal képezett oldatát-10 °C-on 15 perc alatt 25 g bór-tribromiddal cseppcnként elegyítjük. A reakcióelegyct egy órán át -10 "C-on, majd 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel óvatosan elegyítjük és 30 percen át 50 'C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a pelyhes csapadékot szűrjük. A vizes fázist 10 ml 1 n sósavval lesavanyítjuk, éterrel négyszer extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal négyszer mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket diatomafóld segédanyagon éterben háromszor átszűrjük. A kapott 3,4-dihidroxi-5- -nitro-fenil-glioxilsav 172-174 °C-on olvad (izopropilétcrből). Kitermelés: 3,7 g (81,5%). 16. példa a) 3,93 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 1,38 g 2-amino-fenol elegyét 120 °C-on keverés közben megömlesztjük. Az ömledék öt perc elteltével kristályosodik. A kristályos ömledéket 2 óra múlva lehűljük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2H-l ,4-bcnzoxazin-2-on 202-204 “C-on olvad. Kitermelés: 3,3 g (87,1%). A fenti eljárással analóg módon b) 3,4-dihidroxi-5-nilro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 2 amino-p-krezol reakciójával 3-(3,4-dihidroxi-5- -nitro-fenil)-6-metil-2H-l ,4-benzoxazin-2-ont (op.: 233-235 “C, metanol és metilén-klorid elegyéből); c) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 2-amino-4-propil-fenol reakciójával 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-6-propil-2H-l,4-benzoxazin-2- -ont, (op.: 200-202 ‘C, metanolból); d) 3,4-dihidroxi-5-nilro-fenil-glioxilsav-n-hcxilészter és 3-amino-4-hidroxi-benzocsav reakciójával 3- -(3,4-dihidroxi-5-nitro-fcnil)-2-oxo-2H-l,4-benzoxazin-6-karbonsavat (op.: 286-287 °C, accton-petrolétcr elegyből); e) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 2-amino-4-klór-fenol reakciójával 6-klór-3-(3,4- -dihidroxi-5-nitro-fenil)-2H-1,4-benzoxazin-2-ont (op.: 241-243 “C, metanolból); 1) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 2-amino-4,6-diklór-fenol reakciójával 6,8-diklór-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2H-l,4-benzoxazin-2- -ont (op.: 237-239 “C, etanol-éter elegyből); és g) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 2-amino-5-nitro-fenol reakciójávál 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-7-nitro-2H-l,4-benzoxazin-2-ont (op.: 253-255 “C, acetonitril és etanol elegyéből) állítunk elő. 17. példa a) 396,0 mg 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 137,6 mg 1,2-fenilén-diamin elegyét 60 percen át 120 “C-on keverjük. A reakcióelegyet metanolban feliszapoljuk, szűrjük és N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fcnil)-2(lH)-kinoxalinon 300 “C felett olvad. Kitermelés: 0,2915 g (76,6%). Tömegspektrum: csúcsok többek között az alábbi értékeknél: x) A fenti eljárással analóg módon b) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és N-metil-l,2-fcnilén-diamin reakciójával 1-metil-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2H(lH)-kinoxalinont, (op.: 271-273 “C metanolból); c) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és N-propil-1,2-fenilén-diamin reakciójával 1-propil-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fcnil)-2-(lH)-kinoxalinont, (op.: 183-185 “C, metanolból); d) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 4,5-dimetil-1,2-fenilén-diamin reakciójával 3- (3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-6,7-dimetil-2(l H)-kinoxalinont (op.: 300 ”C felett, N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből); c) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 4,5-diklór-1,2-fenilén-diamin reakciójával 6,7- -diklór-3 -(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2-( 1 H)-kinoxalinont, (op.: 300 *C felett, N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből); x/ m/e 299 (M+ báziscsúcs), 271 és 237. 0 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hexilészter és 3-klór-5-(trifluor-metil)-1,2-fenilén-diamin reakciójával 8-/és 5/-klór-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-6/ és 7/-(lrifluor-metil)-2(lH)-kinoxalinon 1: 1 arányú keverékét (op.: 300 °C felett, NJ4-dimetil-formamid és víz elegyéből); g) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hcxilészter és 4-metoxi-1,2-fenilén-diamin reakciójával 3-(3,4- -dihidroxi-5-nitro-fcnil)-6-/ és 7-/metoxi-2-(lH)-kinoxalinon 1 : 1 arányú keverékét (op.: 300 ‘C felett, etanol és éter elegyéből); h) 3,4-dihidroxi-5-nitro-feniI-glioxilsav-n-hexilészter és 4-nitro-1,2-fenilén-diamin reakciójával 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-6-/ és 7/nitro-2(lH)-kinoxalinon 1: 1 arányú keverékét (op.: 300 ‘C felelt, N,N-dimetilformamid és víz elegyéből); és i) 3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil-glioxilsav-n-hcxilészter és N-hexil-1,2-fenilén-diamin reakciójával 1-hexil-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-2H-kinoxalinont (op.: 152-154 “C, metanolból) állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
